Lyme congénito: historia y estado del arte

"La transmisión congénita de la enfermedad de Lyme fue reconocida por primera vez por los Centros para el Control de Enfermedades de EE. UU. en una comunicación de 1985 en la que declararon "La transmisión transplacentaria de B. burgdorferi se ha documentado en una mujer embarazada con la enfermedad de Lyme que no recibió terapia antimicrobiana":

Tendencias actuales Actualización: Enfermedad de Lyme y casos que ocurren durante el embarazo -- Estados Unidos. MMWR Weekly, 28 de junio de 1985. 34(25);376-8,383-4.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4003991/

En enero de 2020, los CDC modifica su guía para indicar que podría haber transmisión vertical con consecuencias negativas para el feto, afirmando que "la enfermedad de Lyme adquirida durante el embarazo puede provocar una infección de la placenta y una posible muerte fetal. Por lo tanto, el diagnóstico y tratamiento tempranos de la Enfermedad de Lyme  es importante durante el embarazo. Sin embargo, no se han encontrado efectos negativos en el feto cuando la madre recibe el tratamiento antibiótico adecuado".

ENFERMEDAD DE LYME: Lo que necesita saber. Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

https://www.cdc.gov/lyme/resources/brochure/lymediseasebrochure-P.pdf

En las pautas de NICE (2018) sobre la enfermedad de Lyme, afirman: "El comité reconoció que la transmisión de la enfermedad de Lyme de madre a hijo es posible en teoría. Hubo una ausencia de evidencia, pero el riesgo parece ser muy bajo".
https://www.nice.org.uk/guidance/ng95/chapter/Rationale-and-impact

Sin embargo, NICE revisó la transmisión congénita solo a través de estudios observacionales que informan una estimación de incidencia o prevalencia de la enfermedad de Lyme a través de la transmisión vertical.
https://www.nice.org.uk/guidance/ng95/evidence/m-persontoperson-transmission-pdf-172521756185

No se hizo uso de: estudios in vitro o en animales; estudios publicados en idiomas distintos del inglés; estudios publicados después del 3 de julio de 2017; estudios de países no pertenecientes a la OCDE; o cualquier estudio de caso. Al hacerlo, revisaron solo un conjunto muy limitado de evidencia que involucra solo 12 documentos. La búsqueda bibliográfica de NICE no identificó el estudio de Weber y Neubert anterior y, al excluir específicamente los estudios de casos, excluyó la investigación de Schlesinger y Neubert et al. Como resultado, no revisaron ninguna de las investigaciones que persuadieron a los CDC para cambiar su orientación." (11)

Como hemos explicado en el post "La nueva clasificación internacional de enfermedades (ICD-11) y Bibliografía", en lo que respecta al Lyme congénito eI ICD-11 no establece un código especifico. "Indica el diagnóstico de Lyme congénito mediante KA6Y( Otras infecciones especificadas del feto o recién nacido) y se puede coordinar con XN13C Borrelia Burgdorferi, para representar Lyme congénita."

La OMS declaró que las opciones apropriadas posteriores a la coordinación se incorporarían explícitamente en el ICD-11 en las infecciones neonatales en donde no se especifica el organismo. (1) (Comité científico de la ICD 11 de la OMS y Director General de Metricas y Mediciones a Jenna Luché-Thayer)

Un poco de historia

-En las directrices de IDSA Sociedad Americana de Infectologia (2006) se menciona el caso Schlesinger de 1985 (2) refiriéndose a la transmisión materno-fetal de la espiroqueta de la Enfermedad de Lyme, Borrelia Burgdorferi. Un bebé nacido a las 35 semanas de gestación, muere de enfermedad cardíaca congénita durante la primera semana de vida. El exámen istologico del material de la autopsia mostró la espiroqueta de la Enfermedad de Lyme en el bazo, los riñones y la medula osea del bebé. (3)

muestra de bazo de autopsia que muestra una sola espiroqueta (flecha) cerca de un trabéculo fibroso (B); túbulos renales contorneados proximales que muestran B. burgdorferi (C, D) (nótese la ausencia de células inflamatorias); y espiroquetas en secciones de médula ósea (flechas), con la micrografía superior que muestra una espiroqueta particularmente larga (E). Todas las secciones teñidas por un método de impregnación de plata Dieterle modificado (aumento original, X 1250).

-Otra publicación anterior al 2006: el 7 de Mayo de 1993 un bebé de 9 meses fue remitido a la Clinica Pediatrica del Departamento Universitario de Dermatologia de Trieste. El PB tenía un eritema urticariano elevado, asimétrico, generalizado caracterizado por placas policíclicas arqueada y anulares. Además el bebé tenía una linfoadenopatía pero no se encontraron otros sintomas generales. Los padres informaron que la lesiones habían aparecido por primera vez 3 semanas despúes del nacimiento, habían retrocedido espontáneamente en dos a trés semanas y habían recaído 4 veces antes de la observación de los médicos. Los periodos libres de lesion entre las recaídas se habían hecho cada vez más cortos y las manifestaciones clínicas eran cada vez más grave, la fiebre 39° C acompañaba las erucciones. La biopsia de piel mostró numerosas espiroquetas muy parecidas a BB. Las pruebas serológicas para Borreliosis de Lyme (ELISA y Western Blot) revelaron antigenes IgM e IgG negativos, el WB también fue negativo. La madre no recordaba ninguna picadura de garrapata y no tenía sintomas durante el embarazo, pero había partecipado a actividades al aire libre en una zona endemica de Borreliosis de Lyme. Se trató al bebé con josamicina oral 250mg dos veces al día durante 14 dias. Una semana después las lesiones habían desaparecido.

Tres meses después numerosas lesiones eritematosas papulares de color rosa y de 3/4 mm de diametro aparecieron en los brazos y piernas. Nuevamente se trató con josamicina, 350mg dos veces al dia durante 14 dias. Las lesiones se curaron pero reaparecieron un mes después con una linfoedemopatia difusa y una decoloración rojo azulada en las piernas. Se efectuaron las pruebas IFI, ELISA y Western Blot. No se detectaron anticuerpos contra BB en IFI y ELISA, pero en el ensayo WB fue positivos en IgG. Se observó una banda de reactividad con Borrelia Garinii junto con tres bandas fuertes de reactividad tanto para Borrelia Burgdorferi sensu stricto y Afzeli. Se medicó con 14 dias de amoxicilina 800mg en tres dosis orales diarias desapareciendo las lesiones.

Cuando el niño tenía 2 años volvió aparecer el eritema anular multiple y las adenopatías generalizadas. Se repitió la terapia con amoxiciclina de 14 dias, ahora 1g en tres dosis orales diarias, más otro ciclo de 21 dias de josamicina 500mg dos veces al dia desapareciendo todos los sintomas . Un año después el paciente volvió a aparecer el eritema anular multiple y la adenopatía generalizada, se repitió la biopsia. El cultivo mostró después de diez dias espiroquetas con morfología tipica de borrelia. Se repitió la terapia anterior. A los 4 años no presentaba lesiones y su desarrollo anatomico y funcional era normal.

No tenemos más datos de este paciente.(4)

*Pienso que además de demonstrarse una trasmisión placentaria de la espiroqueta, arroja luz sobre la necesidad de prolongar los tratamientos antibioticos más allá de los 15 o 20 dias que dicen las guías del CDC.

-Mothers Against Lyme es un grupo de madres preocupadas por el impacto de la Enfermedad de Lyme y su coinfecciones en mujeres embarazadas, que solicita la retracción de una declaración de IDSA (Sociedad de Enfermedades Infecciosas en America), ACR (Colegio Americano de Reumatologia), AAN (Academia de Neurologia), porque las directrices clínicas de practica para la prevención, diagnóstico y tratamiento de la Enfermedad de Lyme contribuyen al diagnóstico erróneo y daño a las mujeres embarazadas y niños que están infectados congénitamente.

El 20 de Octubre 2020 enviaron una carta a los directores de las revistas que publicaron las directrices y a las autoridades de las organizaciones patrocinadoras. La publicación de las directrices en el item "Tratamiento de la Enfermedad de Lyme" dice: "a la fecha no se ha encontrado que la Enfermedad de Lyme durante el embarazo produzco una infección congénita o un síndrome de anormalidades congénitas, y no se recomienda ningún tratamiento o monitoreo adiccionál de la madre o del bebé más allá del estandard de atención."

La carta muestra como los propios autores de las nuevas lineas guias (IDSA, AAN, ACR) se contradicen claramente en 8 articulos propios en los que abordan la cuestión de la transmisión intrauterina y las anormalidades fetales. (1)

Correlaciones clínicas patológicas de la Enfermedad de Lyme por etapa

Duray PH, Steere AC, Annals de la Academia de Ciencias de Nueva York, Vol 539:65-79, 1988

"Está claro que B. Burgdorferi puede transmitirse en la sangre de mujeres embarazadas infectadas a través de la placenta hacia el feto. Esto se ha documentado ahora con infecciones congénitas resultantes y la muerte fetal."

Tratamiento de la infección de Borrelia Burgdorferi

Gary P. Wormser. Medicina de Laboratorio, Volumen 21, Edición 5, 1 de Mayo de 1990 Páginas 316-321

"Se desconoce el riesgo preciso para el feto en desarrollo de la Enfermedad de Lyme materna durante el embarazo, aunque está bien documentado que la infección fetal puede ocurrir y puede tener resultados nocivos, incluyendo malformaciones y muerte."

Una perpectiva sobre el tratamiento de la borreliosis de Lyme

Luft BJ, Gorevic PD, Halperin JJ, Volkman DJ, Dattwyler RJ. Rev Infect Dis. 1989 Sep-Oct; 11

"El objectivo del tratamiento de la Enfermedad de Lyme temprana durante el embarazo no es sólo tratar la infección y prevenir secuelas a largo plazo, sino eliminar la infección lo antes posible para prevenir la transmisión congénita al feto."

Espiroquetas encontradas en la autopsia del cerebro de un bebé de 4 meses por MacDonald

LymeHope es una organización canadiense sin fines de lucro dedicada a la educación y divulgación sobre el tema de Lyme y enfermedades relacionadas en Canadá. En su articulo "33 años de documentación sobre la transmición maternoinfantil de la Enfermedad de Lyme y borreliosis congénita de Lyme - Una revisión - por Sue Faber, RN, BScN"  encontramos una sintesis grafica de la investigación científica sobre la transmición transplacentaria de Lyme.

"Necesitamos evitar más abortos espontáneos, prematuros y bebés que nacen con enfermedades de Lyme y transmitidas por garrapatas, lo que puede conducir a enfermedades crónicas generalizadas, persistentes y, a menudo, incapacitantes" Sue Faber, RN. (5)

En los ultimos años se han asociado casos de niños con Síndrome neuropsiquiátrico Pediátrico de inicio agudo (PANS) a Bartonelliosis y Enfermedad de Lyme en el niño o en la madre. (6) (7) (8) (9) (10)

Agradezco a Jenna por su generosidad, prestigioso e incansable trabajo en favor de los enfermos de Lyme.

Agradezco a Thomas Grier por su generosidad, sus conocimientos sobre la historia de la Enfermedad de Lyme y las imagenes con las que enriquece su incansable denuncia.

(1) Request for Correction of Factual Error in IDSA/AAN/ACR 2020 Guidelines for

Prevention, Diagnosis and Treatment of Lyme Disease (gran cantidad de bibliografía)

(2) Schlesinger PA, Duray PH, Burke SA, Steere AC, Stillman MT. Transmisión materno-fetal de la Enfermedad de Lyme, Borrelia Burgdorferi. Ann Interna Med 1985; 103:67-8

(3) Congenital Lyme Disease - Maternal to fetal transmission of Lyme disease de Researchfraud.com

(4) Trevisan G, Stinco G, Cinco M. Neonatal skin lesions due to a spirochetal infection: a case of congenital Lyme borreliosis? Int J Dermatol. 1997 Sep;36(9):677-80. doi: 10.1046/j.1365-4362.1997.00217.x. PMID: 9352409.

(5) "33 años de documentación sobre la transmición maternoinfantil de la Enfermedad de Lyme y borreliosis congénita de Lyme - Una revisión - por Sue Faber, RN, BScN"

(6) Breitschwerdt EB, Greenberg R, Maggi RG, Mozayeni BR, Lewis A, Bradley JM. Bartonella henselae Bloodstream Infection in a Boy With Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome. J Cent Nerv Syst Dis. 2019 Mar 18;11:1179573519832014. doi: 10.1177/1179573519832014. PMID: 30911227; PMCID: PMC6423671.

(7) Lambert JS. An Overview of Tickborne Infections in Pregnancy and Outcomes in the Newborn: The Need for Prospective Studies. Front Med (Lausanne). 2020;7:72. Published 2020 Mar 6. doi:10.3389/fmed.2020.00072

(8) Dattwyler RJ, Volkman DJ, Luft BJ. Immunologic aspects of Lyme borreliosis. Rev Infect Dis. 1989 Sep-Oct;11 Suppl 6:S1494-8. doi: 10.1093/clinids/11.supplement_6.s1494. PMID: 2682961.

(9) Lampert F. Infantile multisystem inflammatory disease: another case of a new syndrome. Eur J Pediatr. 1986 Apr;144(6):593-6. doi: 10.1007/BF00496045. PMID: 3709576.

(10) Markowitz LE, Steere AC, Benach JL, Slade JD, Broome CV. Lyme disease during pregnancy. JAMA. 1986 Jun 27;255(24):3394-6. PMID: 2423719.

(11) Congenital Lyme disease. Lyme Resource Centre

La nueva clasificación internacional de enfermedades (ICD-11) y Bibliografía

Estos nuevos códigos efectivos desde el 1 de enero de 2022 incluyen importantes cambios que reconocen la Enfermedad de Lyme persistente (1) (2) (3) (4) (5) y congénito junto a otras mejoras.
Despues de un proceso de revisión científica que llevó varios años y testimonios documentados de pacientes celebramos un hito para la comunidad de Lyme.

Los códigos actualizados se desarrollaron durante un proceso de revisión científica de multiples partes interesadas durantes varios años y fueron ratificadas en el 2019 por 194 paises, incluido EE.UU. (6)

El ICD-11 reconoce un numero significativo de complicaciones de la Enfermedad de Lyme que se pueden volver crónicos, causar discapacidad grave y en algunos caso provocar la muerte.

Los pacientes de Lyme estuvieron representados en reuniones e informes completos presentados a los relatores especiales de la ONU para la salud, los derechos humanos y los defensores de los derechos humanos. Se documentaron ejemplos de violaciones a los derechos humanos de los pacientes de Lyme y sus partidarios en 11 tratados y conveños de derechos humanos internacionales y regionales ratificados. La documentación completa, los testimonios de los pacientes y las opiniones de los expertos se presentaron en Ginevra a los relatores especiales y a la OMS. Las presentaciones y los informes incluían publicaciones científicas y médicas revisadas por pares y documentación sobre derechos humanos y de este modo se impulsó a la OMS para que ampliara significamente los códigos ICD para la Enfermedad de Lyme. La validación por parte de la OMS de las muchas complicaciones debilitantes y potencialmentes fatales de la Enfermedad de Lyme brinda a los pacientes una base legitima para acceder a un tratamiento prolongado y atención cubierta por las obras sociales. "La Enfermedad de Lyme congénita está representada en el ICD-11 con la coordinación posterior de los códigos". La OMS declaró que las opciones apropriadas posteriores a la coordinación se incorporarían explícitamente en el ICD-11 en las infecciones neonatales en donde no se especifica el organismo. (7) (Comité científico de la CIE 11 de la OMS y Director General de Metricas y Mediciones a Jenna Luché-Thayer)

(1) Peer Reviewed Evidence of Persistence of Lyme Disease Spirochete Borrelia burgdorferi and Tick-Borne Diseases (más de 300 artículos científicos)

(2) Middelveen MJ, Sapi E, Burke J, Filush KR, Franco A, Fesler MC, Stricker RB. Persistent Borrelia Infection in Patients with Ongoing Symptoms of Lyme Disease. Healthcare. 2018; 6(2):33. https://doi.org/10.3390/healthcare6020033

(3) Lacout, A., Mas, M., Pajaud, J., Perronne, V., Lequette, Y., Franck, M., & Perronne, C. (2021). Real-time micro-organisms PCR in 104 patients with polymorphic signs and symptoms that may be related to a tick bite, European Journal of Microbiology and Immunology, 11(3), 62-75. Retrieved Mar 9, 2022, from https://akjournals.com/view/journals/1886/11/3/article-p62.xml

(4) Lone AG, Bankhead T. The Borrelia burgdorferi VlsE Lipoprotein Prevents Antibody Binding to an Arthritis-Related Surface Antigen. Cell Rep. 2020 Mar 17;30(11):3663-3670.e5. doi: 10.1016/j.celrep.2020.02.081. PMID: 32187539; PMCID: PMC7162589.

(5) Harvard study identifies symptom clusters in Lyme patients with persistent symptoms after treatment

(6) LYME CORRUPCIÓN - Actualización de los Códigos médicos. Una victoria de los pacientes, médicos y defensores.

(7) Request for Correction of Factual Error in IDSA/AAN/ACR 2020 Guidelines for

Prevention, Diagnosis and Treatment of Lyme Disease (gran cantidad de bibliografía)

LYME CORRUPCIÓN - Actualización de los Códigos médicos. Una victoria de los pacientes, médicos y defensores.

Desde enero del 2022, 194 naciones actualizaron sus códigos médicos para incluir muchas complicaciones que amenazan la vida de los pacientes de Lyme y los aspectos crónicos de esta infección.

Este blog agradece a Jenna y a todos los integrantes del Comité AD HOC´ e investigadores que contribuyeron para que esto sea posible: Richard Horowitz, Keneth Liegner, Dominick Della Sala, Leona Gilbert, Judith MIklossy, entre otros-

"La defensora de pacientes Jenna Luche-Thayer recibió el premio Power of Lyme... otorgado por ILADS.., por su defensa global en nombre de los pacientes de Lyme. Luche-Thayer ha dedicado mucho tiempo y atención a las personas de todo el mundo que sufren a causa de actitudes y prácticas discriminatorias. Ha dirigido sus habilidades y enfoque para abordar los derechos de los pacientes de Lyme y promueve la exploración de los problemas relacionados con el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Lyme y los trastornos relacionados, transmitidos por garrapatas en el escenario internacional. Ha trabajado con gobiernos, las Naciones Unidas, organizaciones sin fines de lucro y el mundo corporativo, y tiene más de 65 publicaciones patrocinadas."

Publicaciones de Jenna Luche -Thayer:

-$Lyme: How Medical Codes Mortally Wound Corruption and Scientific Fraud

Jenna Luche-Thayer habla sobre el fraude científico en Lyme disease. Ex-asesora superior del Gobierno de los Estados Unidos y las Naciones Unidas creó un comité internacional integrado por voluntarios que permitió caracterizar complicaciones relacionadas con la Enfermedad de Lyme que al final son reconocidas por la Organización Mundial de la Salud en los codigos de diagnóstico en vigencia desde Enero de 2022.

The Situation of Human Rights Defenders of Lyme and Relapsing Fever Borreliosis: Edition One: The Ad Hoc Committee for Health Equity in ICD11 Borreliosis Codes

La borreliosis es una enfermedad causada por la infección de una bacteria llamada Borrelia. Todas las formas conocidas de borreliosis son zoonóticas y se transmiten a los humanos a través de la exposición a organismos vectores. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha reconocido a la borreliosis de Lyme como una "enfermedad de consecuencias" multirregional durante décadas. Sin embargo, en todo el mundo, la respuesta estatal a una de las enfermedades infecciosas más frecuentes y de rápida propagación de nuestro tiempo es causa de sufrimiento innecesario. Esta mala respuesta de la atención médica no se debe a que no existan mejores métodos de diagnóstico y tratamiento, de hecho existen. Está sucediendo debido a la corrupción, los conflictos de intereses y las prácticas poco éticas que son ignoradas o incluso promovidas por los actores estatales, sus agentes y los intereses comerciales creados. Este informe mostrará cómo los conflictos de intereses, la competencia en el mercado, la colusión de los actores estatales con los especuladores del sector privado y otras dinámicas no médicas y no basadas en la ciencia, están destruyendo la capacidad de brindar atención a millones de personas que se estima que viven con Lyme e infecciones por borreliosis como fiebre recurrente, y detalla cómo la situación actual de estos defensores de derechos humanos y este grupo de pacientes sufre violaciones de artículos que se encuentran en once tratados y convenciones internacionales y/o regionales de derechos humanos. El resultado es que muchos médicos y científicos dedicados a comprender esta enfermedad y tratar a estos pacientes son rutinariamente difamados, sus libertades para asociarse y hablar están restringidas, y están amenazados con la pérdida de sus medios de subsistencia. Cada vez que un defensor de los derechos humanos de los pacientes con borreliosis de Lyme y fiebre recurrente es atacado y retirado, se estima que 10 000 o más pacientes de borreliosis perderán el acceso a un diagnóstico adecuado y atención médica que cumpla con los estándares internacionalmente aceptados. El informe de 2018 "La situación de los defensores de los derechos humanos de los pacientes de Lyme y la fiebre recurrente con borreliosis" se presentó al relator especial Michel Forst y al relator especial Dr. Dainius Puras de las Naciones Unidas en marzo de 2018. Esto resultó en la entrada en vigor del informe. Registro de la ONU y una reunión entre el Relator Especial del Consejo de Derechos Humanos de las Naciones Unidas, Forst, y profesionales médicos, científicos, expertos en derechos humanos y defensores el 5 de junio de 2018 en Ginebra, Suiza.

Este Blog agradece a a quienes han testificado .Huib Kraaijeveld -Investigador. Alemania, Dr. Clement Meseko Investigador-Nigeria, Dr. McManus Ilads Sydney,Diane O'Leary- Bioeticista Georgetown University, Kennedy Institute,Prof Christian Perrone-Francia,Profesor Emerito Malcom Hooper(UK)- EM/CFS),Dr. Burrascano,Dr. Liegnery tantos otros.

- UPDATING ICD11 Borreliosis Diagnostic Codes: Edition One March 29, 2017

Esta publicación es el resultado de un informe presentado a la Organización Mundial de la Salud donde un relator especial del Consejo de derechos humanos de las Naciones Unidas y profesionales medicos, científicos, expertos en derechos humanos y defensores de los pacientes el 17 de Junio 2017 en Ginevra, Suiza. La reunión se centró en las violaciones contras personas que viven con infecciones por Borreliosis, como la Fiebre Recurriente y la Enfermedad de Lyme.

El relator especial Doctor Dainius Puras escuchó presentaciones sobre el rango de estas violaciones de los representantes de un comité ad hoc internacional dedicado a actualizar los codigos de diagnóstico de la OMS y de Global RBCC, un consorcio que responde a la epidemia de la Enfermedad de Lyme. Jenna Luche-Thayer, experta de derechos humanos, informó que las infecciones por Borreliosis son pandemicas, que los sistemas médicos de todo el mundo usan codigos obsoletos que hacen que a las personas muy enfermas se les niegue los tratamientos y que además se ataca a los profesionales medicos que siguen pautas de tratamiento adecuadas.

...Se sabe que las bacterias de la Enfermedad de Lyme evaden la respuesta inmune y forman biopeliculas que son dificiles de eradicar. Las disputas sobre el tratamiento apropriado a menudo dejan los pacientes sin opciones de tratamiento para sus sintomas neurológicos, cardiacos, artriticos incapacitantes, la fatiga y el dolor. La carditis de Lyme es una infección al corazon que puede causar la muerte y el Lyme no diagnósticado puede provocar demencia.

...Las pautas de tratamiento IDSA Lyme del 2006 no cumplen con las normas de la OIM. Son aceptadas internacionalmente y utilizadas para negar la cobertura de tratamiento de las pautas que cumplen con los estandares de la OIM.

Bibliografia:

Update for Patients and Practitioners: The ICD-11 and Lyme Borreliosis

New LYME ICD11 codes may help patients get ACA coverage

International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD)

PRESS RELEASE: Corruption and Human Rights Violations Against Lyme Doctors, Scientists and Parents Now on United Nations Record

ILADS Recognizes Outstanding Contributions to Lyme Disease Care at 2017 Annual Conference

Human Rights Violations of Relapsing Fever and Lyme Disease Patients Under International Investigation by Jenna Luché-Thayer

Trevisan G, Stinco G, Cinco M. Neonatal skin lesions due to a spirochetal infection: a case of congenital Lyme borreliosis? Int J Dermatol. 1997 Sep;36(9):677-80. doi: 10.1046/j.1365-4362.1997.00217.x. PMID: 9352409.