TRADUCCION NO OFICIAL
Giusto
Trevisan 1 *, Serena
Bonin 1 y
Maurizio Ruscio 2
1 DSM-Departamento
de Ciencias Médicas, Universidad de Trieste, Trieste, Italia, 2 ASU
GI-Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano
Isontina,
Trieste, Italia
Fronteras
en Medicina | www.frontiersin.org
Julio
de 2020 | Volumen 7 | Articulo 265.
La
evaluación clínica de la borreliosis de Lyme (LB) es el punto de
partida para su diagnóstico. El
historial médico y los síntomas clínicos del paciente son
fundamentales para el reconocimiento de la enfermedad. La
heterogeneidad en las manifestaciones clínicas del BR puede estar
relacionada con diferentes causas, incluyendo
las diferentes cepas de Borrelia, posible coinfección con otros patogenos transmitidos por garrapata y sus interacciones con el huésped humano. Esta revisión tiene
como objetivo describir la síntomas
heterogéneos de la borreliosis de Lyme, además de ofrecer un
enfoque práctico para reconocimiento
de la enfermedad, tanto en términos de características clínicas
como de herramientas de diagnóstico / investigación.
Palabras
clave: enfermedad de Lyme, Borrelia, síntomas clínicos,
diagnóstico, heterogeneidad clínica.
INTRODUCCIÓN
El
género Borrelia incluye tres grupos: Lyme Borreliosis (LB), Reptil
Associated (REP) y Grupo
de fiebre recurrente (RF) (1). La
enfermedad de Lyme o borreliosis de Lyme (LB) es una antropozoonosis,
causada por diferentes genoespecies del
complejo Borrelia burgdorferi sensu lato. El principal vector de
garrapatas para las especies de Borrelia en Europa es
el Ixodes ricinus(2),
en América Ixodes scapularis e Ixodes pacificus ( 3- 5),
mientras que en Asia (6)
y Rusia ( 7)
es el Ixodes persulcatus. Estas garrapatas son posibles vectores
de la borreliosis de Lyme. (LB)
así como otros patógenos, incluidos virus, bacterias intracelulares
y protozoos que pueden coinfectar
humanos (coinfecciones LB) (8 , 9). Hay
varias genoespecies de B. burgdorferi sensu lato, directamente
asociado con LB humano. Sin embargo, solo tres especies
genéticas, a saber, Borrelia burgdorferi sensu
stricto, B. afzelii y B. garinii, se han relacionado sistémicamente
con LB (4 , 10). Además,
cuatro Ocasionalmente
se han detectado otras genoespecies en humanos: B. bissettiae
(4 , 5),
B. lusitaniae ( 6 , 7),
B.
spielmanii (8)
y B. valaisiana ( 9),
especialmente en Europa ( 11). Especificidad
en términos de hosts dominantes se ha informado tanto entre los continentes como dentro de ellos
(12 , 13). La
distribución espacial de la diferentes
genoespecies asigna Borrelia burgdorferi sensu stricto en América
del Norte [y posiblemente B.
mayonii, aunque esto causa una enfermedad algo distinta de la LB
típica (14)]
y cinco especies en
Europa y Asia, B. afzelii, B. garinii, B. burgdorferi, B. spielmanii
y B. bavariensis (15). La
heterogeneidad en términos de genoespecies puede reflejar diferentes
manifestaciones clínicas de BR debido a la especialización del hospedador y el tropismo tisular. Aunque se superponen, espectros distintos de
manifestaciones clínicas. han
sido reconocidos por las tres principales especies genéticas. En
detalle, B. burgdorferi sensu stricto esta principalmente asociada
con artritis y neuroborreliosis, B. garinii con neuroborreliosis y B.
afzelii con enfermedades
crónicas de la piel como acrodermatitis crónica atrófica (10).
Las
espiroquetas circulan en pequeñas cantidades en la sangre incluso en pacientes
con BR aguda (dieciséis),
a excepción de Borrelia mayonii que
se ha informado que causa alta espiroquetemia (14 , 17). Dependiendo
del caso y la genoespecie, pueden crecer en varios
tejidos18),
incluida la piel, el sistema nervioso y las articulaciones, aunque
con menos frecuencia LB también puede afectar los ojos, el corazón,
el bazo y otros
tejidos.
Basado
en la variabilidad espacial de Borrelia, para una precisión diagnóstica,
podría ser útil saber si el paciente ha visitado otros
países o continentes. Algunos
aspectos clínicos que pueden ser de ayuda para un correcto diagnóstico de LB se describirán a continuación.
Figura
1, muestra
una descripción general de posibles escenarios superpuestos que
definen LB.
Además,
una breve descripción de las herramientas de investigación de
laboratorio se
incluye al final de la revisión.
PICADURA
SIN ERITEMA MIGRANOS
Los
pacientes a veces buscan asistencia médica después de una picadura
de garrapata. En
este caso, el primer paso es quitar la garrapata con unas pinzas
pequeñas. o
una herramienta ad hoc DE USO COMUN.
Es
importante informar al paciente de los síntomas, que, en el
caso de la infección por Borrelia, puede desarrollarse en días /
semanas.
También
es posible enviar la garrapata para su identificación y prueba para diferentes
patógenos. La identificación de patógenos dentro deltick
define una posibilidad, no la certeza de desarrollar LB (19).
ERITEMA
MIGRANOS (EM)
El
reconocimiento de una erupción EM es muy importante en LB, ya que es
un síntoma
distintivo de LB, incluso cuando el paciente no recuerda la
picadura de garrapata. Sin embargo, como se ha observado, en
raras ocasiones la garrapata todavía se puede unir al centro del EM (20 , 21). La área
geográfica donde el paciente fue mordido, así como la fecha son
elementos importantes que deben obtenerse del paciente. Otras
variables a establecer son: el tiempo transcurrido entre el picadura
de garrapata y aparición de eritema (generalmente de 5 a 30 días) y
su diámetro, especialmente si es mayor de 5 cm (22). El
criterio diagnóstico importante es la evolución centrífuga EM.
Eritema
migratorio (Figura
2)
es patognomónico de LB, por lo tanto debe
tratarse inmediatamente. La prueba serológica para confirmar la
infección no es necesaria. Sin embargo, la presentación
clínica de
un EM puede variar considerablemente (23). Varias
variaciones clínicas se
han observado, como EM de menor tamaño, aproximadamente del tamaño de
una moneda, EM de forma ovalada sin contorno más oscuro, rojo
violeta EM
(erisipeloide), EM con vesículas que imita el herpes simple o
herpes zoster24),
EM doloroso (ardor), EM que pica, EM oculto (cuero cabelludo) y EM con evolución atrófica (25). Ha
sido demostrado
que en algunos casos de EM, la infección por Borrelia ya se puede haber difundido26).
Los
diagnósticos diferenciales incluyen: micosis fungoide, granuloma anular
y dermatitis granulomatosa intersticial (IGD), tiña corporis
(mini EM) y eritema necroticans migrans. No
se recomiendan las pruebas serológicas debido a su deficiente sensibilidad
en las primeras etapas de LB. Para lograr el mejor
resultado para los pacientes, se debe iniciar un tratamiento con
antibióticos sin
retraso.
MANIFESTACIONES
CUTÁNEAS EXCLUYENDO ERITEMA MIGRANS
Eritema
anular múltiple
La
ME secundaria se caracteriza por múltiples lesiones eritematosas, que
no se desarrollan alrededor del sitio de la picadura de la
garrapata. Puede consistir de
unas pocas o varias placas que se pueden ubicar a lo largo del cuerpo
(27). Las
lesiones son múltiples y pueden variar desde unos pocos cm hasta más
de 20 cm, y se observan con mayor frecuencia en niños (22). La
presencia de múltiples eritemas anulares puede preceder la
aparición de manifestaciones neurológicas, especialmente en
adultos.
Linfocitoma
de Borrelia
El
linfocitoma de Borrelia se define como un pseudo-linfoma de células
B que
ocurre en respuesta a la presencia de antígenos de Borrelia en
la piel. El linfocitoma borrelial puede desarrollarse cuando EM
esta presente
e imita un nódulo reactivo a una picadura de garrapata. Es
relativamente frecuente
en Europa, mientras que rara vez se observa en los EE. UU., porque en
la mayoría de los casos esta causada por Borrelia afzelii y más
raramente por
B. garinii y B. bissettii (28). Clínicamente,
aparece como un nódulo
solitario (rara vez múltiple) blando y no doloroso de color rojo
azulado o
placa con un tamaño entre 1 y 5 cm, bien delimitada.
Se
encuentra típicamente en el lóbulo de la oreja (figura
3),
la aureola mamria,
y con menos frecuencia en el escroto o el pliegue axilar. Los
signos y síntomas extracutáneos son muy poco frecuentes. La
presencia de biopelícula de Borrelia en tejidos cutáneos infectados
humanos ha sido demostrado29).
En
presencia de esta manifestación clínica se
deben realizar los siguientes exámenes: serología para Borrelia burgdorferi
(ELISA y Western-Blot), β2-Microglobulina y pruebas
serológicas para Ehrlichia (Anaplasma) (30). Examen histológico de biopsia de piel e inmunohistoquímica para defin. También
se sugieren inmunofenotipo (generalmente CD20 positivo, Cadena
ligera, κ y λ negativa de Bcl-2 expresada en un equivalente manera
y Borrelia-PCR en ADN de portaobjetos de piel).
El
diagnóstico diferencial incluye zona de linfoma marginal cutáneo (PCMZL, Figura
4),
que clínica y histológicamente
puede presentar similitudes en el inmunofenotipo. PCMZL
es generalmente CD20, CD22, CD79a y BCL-2 positivo, mientras
que es CD5, CD10, Bcl-6 y CD23 negativo, y la
relación de cadenas ligeras κ / λ en el tejido histológico es muy
alta (31). La
detección de Borrelia en PCMZL está incluida en la EORTC pautas
(32 , 33).
PCR
para Borrelia en ADN de tejido (congelado o fijado con formalina y
embebidos en parafina) pueden apuntar a OspA según lo informado por
Cerroni (34),
sino también p41 (flagelina) y p66 ( 35). Muestras
de biopsia de piel del
sitio de la lesión también se puede enviar para cultivo y aislamiento
de Borrelia.
ACRODERMATITIS CRONICA ATROFICA (ACA)
ACA
es el síntoma patognomónico del LB tardío. A los pacientes con esta presentación,
se les debe preguntar si recuerdan haber sido mordido
por una garrapata varios meses o incluso años antes y si
alguna vez tuvieron un EM. Dado que la apariencia clinica de
ACA no es distintiva, es de importancia clave estar alerta en general de la posibilidad de ACA en pacientes con
decoloración rojo azulado de una extremidad con o sin hinchazón
y / o atrofia, especialmente donde LB es endémica (36 , 37).
La
acrocianosis unilateral está presente en las fases iniciales. La
característica es seguida por atrofia de las extremidades superiores
y / o inferiores de
manera asimétrica, que, debido al adelgazamiento y consecuente mayor
transparencia de la piel, permite que los vasos de la dermis sean más visibles. Esta condición conduce con el tiempo al
adelgazamiento de la
extremidad más afectada22). ACA
( Figura
5)
suele estar localizado en
las extremidades, sin embargo, la cara también es un sitio acral, y
en algunos casos,
es difícil distinguir el ACA de la cara de El
síndrome de Parry-Romberg, que puede ser una variante (38).
Además
de ACA, en algunos casos, otros atróficos- Las
manifestaciones esclerodérmicas pueden estar relacionadas con LB
(39 , 40).La
serología por quimioluminiscencia suele ser muy alta en VlsE
IgG; en Western-Blot, p93 (p83 / 100) y DbpA son generalmente
observados. Biopsia
de piel para examen histológico y PCR para Borrelia también
son posibles con fines de investigación. Aislamiento de
Borrelia en el
medio BSK de una lesión cutánea puede provocar el crecimiento de
Borrelia afzelii
(o más raramente valaisania, lusitaniae o yangtze).
OTRAS POSIBLES MANIFESTACIONES CUTNEAS
Otras
posibles manifestaciones cutáneas que se han asociado con LB
son: urticaria (41),
púrpura ( 42)
y eritema nudoso (Síndrome
de Baggio-Yoshinari) (43).
MANIFESTACIONE CLINICAS GENERALES Y EXTRACUTANEAS
Síntomas
generales
La
información importante que debe obtenerse de los pacientes incluye: área
geográfica donde vive el paciente (si es endémica o no para LB),
si en las últimas semanas o meses el paciente ha estado en áreas
boscosas, si ha viajado o ha estado acampando, o pasó
tiempo en parques y jardines públicos o si es dueño de algún mascotas. La
información solicitada también debe incluir la fecha de aparición
de síntomas, recuerdo de una picadura de garrapata y / o de una eritema,
así como la ubicación y la duración de la lesión en la piel. En
el caso de una respuesta positiva, al paciente se le debe preguntar si había sido tratado previamente con antibióticos, de qué tipo de
antibióticos y cuál fue la duración del tratamiento. Otras manifestaciones clínicas pueden ser fiebre, linfadenopatía, trastornos del equilibrio,
mareos y fotofobia (44).
SINTOMAS ARTICULARES Y/ O MUSCULARES
La
artritis ocurre después de 4 días a 2 años (promedio, 6 meses)
desde la picadura EM
(45- 49). En
un grupo europeo de pacientes, el período comprendido entre la
picadura de garrapata o EM hasta el inicio de la artritis varió
desde 10 días a
16 meses, con un promedio de 3 meses (50). Un
resumen de la
afectación articular del BR se informa en la Tabla
1.
En
la fase inicial, el paciente presenta monoarticular u oligoarticular artralgia
migrante a nivel de las grandes articulaciones. En principio la
articulación afectada suele estar cerca del sitio de la EM o de la
picadura de la garrapata. Sin
embargo, a veces otras articulaciones grandes o pequeñas, como la articulación
temporomandibular (MAT), se ven afectados (51). Con el pasar del tiempo,
la duración de la artralgia articular tiende a alargarse, mientras
que los
intervalos indoloros se acortan.
La
afectación articular en la fase tardía tiene diferentes características
clínicas en comparación con la mioartralgia migratoria típica de
principios de LB. La sintomatología clínica no es fácil de distinguir
de la artritis debida a otras causas. El desorden puede
volverse crónico o intermitente, con ataques que duran desde un
par de semanas a unos meses, que pueden ser seguidos por resolución
de los síntomas. Disminuye la intensidad de los ataques con el tiempo. La hiperpirexia no suele estar presente, pero si esta presente una sensacion general de fatiga.
La
hinchazón de las articulaciones con marcada impotencia funcional esta a
menudo presente. Las rodillas afectadas, por ejemplo, pueden
tener grandes derrames
(líquido sinovial) (52). Si
esas lesiones no se diagnostican y
tratan, el paciente posiblemente experimente erosión del cartílago
y hueso que pueden conducir a un daño permanente de la
articulación.
La
afectación del sistema muscular incluye mialgia, debilidad muscular y miositis (53)
con dificultad para levantar los brazos por
encima de la cabeza, cargar pesas y subir escaleras; y disfagia,
con dificultad para respirar debido a la participación de músculos
intercostales (diafragma intercostal). En algunos casos, los
síntomas pueden simular una dermatomiositis (41).
Para
confirmar el diagnóstico, es útil realizar un estudio serológico. Prueba
ELISA seguida de Western Blot. En caso de que el paciente informa
que tiene dolores de cabeza y / o fiebre, pruebas de TBE, Ehrlichia (Anaplasma),
Rickettsia y Bartonella que son coinfecciones . También
se puede solicitar un examen reumatológico.
Los
anticuerpos IgG séricos para B. burgdorferi si están presentes en títulos
altos en pacientes con artritis de Lyme, mientras que una IgG
negativa excluye el diagnóstico54 , 55)La investigación
serológica del líquido sinovial no es útil debido a la ausencia de un barrera
hemato-sinovial; la concentración de anticuerpos IgG en suero y el
líquido sinovial será equivalente.
En
algunos casos, puede ser útil realizar una PCR para Borrelia utilizando
ADN del líquido sinovial o de un fragmento de biopsia del sinovial (56). Si
el cuadro clínico sugiere BR, pero la serología es negativo,
los síntomas clínicos deben prevalecer sobre una prueba negativa, como
lo señaló Burgdorferi. Los kits de prueba comerciales son a
menudo inexactos y pueden dar resultados negativos incluso en LB avanzado.La prueba
negativa no demuestra la ausencia de LB y más Se
necesitan investigaciones para descartar diagnósticos diferenciales,
tales como
el de una enfermedad autoinmune (57).
Síntomas
neurológicos
La
afectación del sistema nervioso ocurre hasta en un 15% de pacientes
con BR sin tratar (58). Un
resumen de las posibles manifestaciones neurológicas en el BR se informan en la Tabla
2 .
El
dolor de cabeza es el síntoma más frecuente. Nervio craneal. Puede
ocurrir afectación, particularmente la del nervio facial. (80%). La
parálisis facial es bilateral en el 25% (59 , 60). Parálisis
del Se
pueden observar neuritis de pares craneales III, IV, VI y óptica. Entre
los niños de Europa, las manifestaciones más comunes. son
parálisis del nervio facial (alrededor del 55%) y meningitis
linfocítica (al
rededor de 30%) (61).
Meningopolineuritis
(Garin-Bujadoux-Bannwarth) con dolor
radicular y, a veces, paresia de las extremidades o del pared
abdominal (62 , 63),
vejiga neurológica ( 64)
y parestesia se
puede observar. La mielitis es una manifestación rara de
LB; aunque lesiones
monofocales o multifocales de la médula espinal cervical (sesenta
y cinco) se
han descrito, así como mielitis lombosacra (66)
y mielitis
transversa aguda.
El
pseudo tumor cerebral asociado con LB se describió por primera vez
en 1985
(67). Posteriormente,
se han descrito otros casos principalmente en
ninos (68)
y raramente en adultos ( 69).
TABLA
2 | Afectación neurológica en LB.
Meningitis
linfocítica
Neuritis
craneal
Parálisis
facial
Parálisis
de nervios craneales de III, IV, VI
Neuritis
óptica y atrofia óptica
Meningorradiculitis
Síndrome
de Garin-Bujadoux-Bannwarth
Mielitis
Lesión
monofocal
Lesiones
multifocales
Mielitis
transversa aguda
Encefalitis
Pérdida
de consciencia
Trastornos
del habla
Trastornos
cognitivos recientes
Trastornos
afectivos
Vasculitis
cerebral
Cerebri
pseudo tumoral
Neuropatía
periférica
Neuropatía
asimétrica crónica
Neuropatía
de fibras pequeñas
Desórdenes
psiquiátricos
Estados
de ansiedad
Depresión
Estados
de pánico
La
infección del sistema nervioso central se observa en el 2-4% de Neuroborreliosis
de Lyme, típicamente en la etapa tardía o crónica de la enfermedad
(70). La
encefalitis presenta hallazgos de resonancia magnética inespecíficos
de afectación
difusa del parénquima cerebral. Parequima cerebral, cerebeloso y tálamo pueden estar involucrados (71).
La
neuroborreliosis puede asociarse con trastornos del habla, trastornos
cognitivos y afectivos recientes (72), trastornos psiquiatricos,
estados de ansiedad, depresión (73),
y estados de pánico, y
el síndrome de inquietud puede estar relacionado con LB (74).
La
vasculitis cerebral en pacientes con BR se observa en aproximadamente 0,3%
de los casos (75). En
algunos casos, la posibilidad de infección o co- infección
(76)
con Borrelia miyamotoi, que puede transmitirse por
la misma marca que LB, debe considerarse (77 , 78).
Se
sugiere un examen neurológico para descartar un
diagnóstico diferencial. Además de las pruebas serológicas
para anticuerpos
anti-Borrelia por ELISA y Western Blot, también es posible
realizar una PCR para la detección de ADN de Borrelia en
el líquido cefalorraquídeo79)
así como un ELISA para quimiocinas 13
(80).
La
neuropatía periférica se puede detectar en aproximadamente 5- 10%
de los casos de neuroborreliosis de Lyme. Puede presentarse como
un neuropatía
asimétrica crónica, generalmente sin intratecal anticuerpos81). Para
la neuroborreliosis tardía, se sugiere un examen cuidadoso para
una posible acrodermatitis crónica atrophicans (acral apariencia
acrocianótica, y para verificar cualquier diferencia en diámetro
de las extremidades) (82),
y posiblemente una biopsia (por ejemplo, en el
tobillo presenta alteraciones neuropáticas) para histología examen
de las pequeñas fibras nerviosas. Neuropatía de fibras
pequeñas (SFN)
se puede observar después del tratamiento con antibióticos
(Post-tratamiento Síndrome
de la enfermedad de Lyme (SLPTD) y puede ser responsable de síntomas
sensoriales83).
En
la mayoría de los pacientes,el examen del líquido cefalorraquídeo (LCR), revela pleocitosis linfocítica, daño a la sangre- Barrera
de LCR y síntesis intratecal de inmunoglobulina IgM,
IgG y, a veces, IgA (84); la
protidorraquia es normal
o ligeramente aumentado; la glicorraquia es normal o solo levemente
disminuido.
Durante
la parálisis del nervio facial, en el LCR a menudo se presenta pleocitosis
linfocítica incluso en ausencia de signos y síntomas
de meningitis (85). Después
del inicio de los síntomas neurológicos, por un corto tiempo, la
síntesis intratecal puede no ser detectable y la pleocitosis del LCR puede
estar ausente, especialmente en niños con parálisis aislada del
séptimo par cranea( 86). La
producción de anticuerpos intratecal pueden continuar incluso después de la recuperación. Por
otro lado, la
síntesis intratecal de anticuerpos específicos falta en muchos pacientes
con neuroborreliosis.
El
uso de quimiocina (motivo C-X-C) ligando 13 (CXCL13), una
quimiocina que atrae células B, se debatió para el laboratorio diagnóstico
de neuroborreliosis aguda de Lyme en LCR (87). CXCL13 puede
detectarse en el LCR temprano en la enfermedad y se ha informado que disminuye con el tratamiento (88). Sin
embargo, CXCL13 no
es específico para la neuroborreliosis de Lyme y también se puede
encontrar en algunas
otras enfermedades inflamatorias del SNC (88).
Las
diferentes genoespecies a menudo se relacionan con diferentes manifestaciones clínicas. Borrelia
garinii se relaciona principalmente con la típica Neuroborreliosis
de Lyme temprana (es decir, dolor, meningoradiculoneuritis, o
síndrome de Bannwarth) mientras que Borrelia valaisiana causa manifestaciones
neurológicas de Lyme con menos frecuencia (89); Borrelia afzelii
es menos específico para las manifestaciones neurológicas como dolor radicular y los síntomas meníngeos rara vez están presentes (79). Es observado
con más frecuencia en Neuroborreliosis tardía por difusión desde la
piel a pequeñas fibras nerviosas, a menudo derivadas de Acrodermatitis Chronica Atrophicans82). Es
capaz de atravesar la barrera sangre-cerebro,
pero tiene una capacidad limitada para producir inflamación en el LCR. El
papel de esta genoespecie aún no se ha aclarado por completo.
SINTOMAS DEL CORAZON
La
afectación del corazón se observa en 4 a 10% de los pacientes con
LB, de los cuales el 90% tiene carditis de Lyme (90 , 91).
Las
manifestaciones frecuentes son:
•
Atrioventricular o otro trastornos
del ritmo,
. Trastorno de conduccion u otros trastornos del ritmo
•
Miocarditis
(92 , 93),
•
Pericarditis
(94),
•
Síndrome
de taquicardia ortostática postural (POTS) (95).
Además
de disnea, dolor de pecho o latidos cardíacos irregulares, Los
síntomas típicos incluyen episodios de síncope (93). Al examen fisico el 35% de los pacientes tenía bradicardia y aproximadamente 15%
de taquicardia. Si
se sospecha de compromiso cardíaco en el BR, cardiológico se
sugiere un examen. Las siguientes investigaciones deben ser abordado:
ECG de 12 canales y ECG Holter de 24 h (consulta: ritmo análisis,
intervalo PQ, ancho del QRS, latidos ectópicos), radiografía de
tórax (pregunta:
tamaño del corazón, congestión); ecocardiografía (diámetro, fracción
de eyección, movimiento anormal de la pared, derrame pericárdico); resonancia
magnética cardíaca y, en casos seleccionados, biopsia de miocardio
para examen
histológico y aislamiento cultural de Borrelia (96).
El
examen electrofisiológico solo se puede realizar en determinados casos
para confirmar el diagnóstico y establecer un pronóstico, es
un procedimiento muy invasivo y puede provocar arritmias. Se
debe informar claramente a los pacientes sobre el procedimiento y su riesgo
asociado.
MANIFESTACIONES OCULARES
Las
manifestaciones oculares pueden estar vinculadas a una implicación
directa del
ojo o puede ser secundario a neuroborreliosis. El compromiso ocular es posible en todas las etapas de LB y pueden ser resumido
como sigue:
•
Conjuntivitis
folicular a menudo autolimitada y,
•
Fotofobia.
Pueden
aparecer en las primeras etapas de LB.
En
la fase de diseminación temprana, estas manifestaciones son posibles:
•
Edema
macular,
•
Uveítis
e iridociclitis,
•
Neuritis
óptica y neurorretinitis,
•
Vasculitis
y coroiditis retinianas,
•
Oclusión
de la vena de la retina (BRVO) (97),
•
Síndrome
del punto blanco (98),
•
Queratitis
estromal y epiescleritis.
La
uveítis intermedia es la uveítis más común en LB. Posterior
La
uveítis se asocia principalmente con afectación coriorretiniana
(99).
La
queratitis es característica de la segunda y tercera etapas de
LB
y puede ser intersticial o ulcerativa. Epiescleritis y escleritis son raras y se pueden observar principalmente en la fase
tardía de LB
(100).
En
cuanto a las manifestaciones oculares por Neuroborreliosis,
Incluyen:
•
Miositis
de los músculos extraoculares,
•
Parálisis
facial y otras parálisis de pares craneales (101),
•
Síndrome
de Horner (102).
CUÁNDO
SOSPECHAR COINFECCIONES
Se
deben sospechar coinfecciones en los siguientes casos (103, 104):
/
en presencia de fiebre y dolor de cabeza,
/
en pacientes diagnosticados de BR, que no presentan mejoras clinicas,
/
cuyos síntomas han cambiado (p. ej., aparición de fiebre y episodios febriles)
después de un tratamiento antibiótico adecuado,
/
cuando los pacientes tienen leucopenia y neutropenia, persistencia después
del tratamiento, o ESR alta,
/
cuando los pacientes presenten lesiones cutáneas moradas y
persistentes, incluso el mismo
Eritema migrans purpúrico (en nuestra experiencia).
En
estos casos, las pruebas de Rickettsia, Anaplasma (105),
Bartonella,
Babesia (106)
y TBE (FSME Frühsommer- Meningoencefalitis)
(105 , 107)
y el virus Powassan ( 108) se
sugieren.
POSITIVIDAD
OCASIONAL DE ANTICUERPOS
ANTI-BORRELIA
Las
espiroquetas pueden persistir en los órganos afectados incluso meses
a años
después de la infección inicial, provocando una forma crónica de
enfermedad. Por
lo tanto, se ha encontrado que los agentes antimicrobianos tienen un
papel en todas
las etapas de la enfermedad(109).
Cuando
los pacientes vienen al Centro de Enfermedad de Lyme, porque se
ha encontrado que son positivos para anticuerpos anti-Borrelia, es
necesario solicitar un historial médico exacto que incluya la
zona geográfica donde vive el paciente, recuerdo de un picadura
de garrapata, y si corresponde, el recuerdo de una erupción
circular, su posible
ubicación, y su duración. Esta recopilación de información debe
ir seguido de un examen preciso de la presencia de
los síntomas relacionados con LB. El historial médico también
debe incluir cualquier tratamiento
antibiótico previo.
En
ausencia de cualquier picadura de garrapata o EM y manifestaciones
clínicas relacionadas con LB, si los resultados de las pruebas serológicas son
positivos en
anticuerpos IgG, se recomienda realizar un WB, mientras que la
IgM positiva puede no ser específica y se debe repetir la serología después
de 6 meses.
Cuando
la piel, el sistema mioarticular y / o el sistema nervioso, y los sistemas cardíaco u ocular estan involucrados, investigaciones
específicas debe
llevarse a cabo, como se indica en los dos párrafos anteriores.
Estos
pacientes también deben someterse a pruebas inmunológicas,
ya que los antígenos de Borrelia pueden inducir enfermedades
autoinmunes en sujetos
predispuestos (factor desencadenante).
En
algunos casos, Borrelia induce la producción de anticuerpos. contra
ciertos antígenos de superficie, que reaccionan de forma cruzada con secuencias
de estructuras de organismos (camuflaje antigénico). Es conocido,
de hecho, que puede haber reactividad cruzada entre OspA y
el antígeno de función leucocitaria humana (LFA) (110 , 111),
como así
como entre los receptores Osp y acetilcolina, enolasa gamma, y
Borrelia Enolase (112).
Un
examen de diagnóstico completo debe basarse en la cuadro
clínico, los órganos afectados, el patrón serológico y las
pruebas que ya se han realizado.
PERSISTENCIA DE MANIFESTACIONES CLINICAS DESPUÉS DEL TRATAMIENTO
La
persistencia de síntomas relacionados con BR se puede observar en pacientes
no tratados, así como en pacientes que se han sometido tratamiento
pero continúan presentando síntomas. Pacientes no tratados puede
desarrollar signos y síntomas persistentes, que generalmente involucran las articulaciones y con menos frecuencia el sistema nervioso.
(113). Los
pacientes que en cambio han sido tratados informan principalmente un
empeoramiento de los síntomas subjetivos. Después de 6 meses,
el 36% de los
pacientes experimentaron un aumento de la fatiga, el 20% se quejó de dolor
generalizado y 45% de deterioro neurocognitivo (114). La
enfermedad persistente a largo plazo después del tratamiento con
antibióticos, no es poco
común, especialmente cuando se retrasa el tratamiento.El 10- 20%
de los pacientes tratados por BR temprano o tardío experimentan
persistencia síntomas,
que pueden durar meses o años (115). Síntomas que consisten
en fatiga, dolores articulares y musculares, trastornos cognitivos recientes ,
dolor de raíz, parestesia o disestesia. Si analizamos el grupo
de pacientes tratados por neuroborreliosis, este porcentaje aumenta
significativamente. Eikeland descubrió que en Europa solo el
56% de
los pacientes tratados con antibióticos para la neuroborreliosis
fueron libre
de síntomas 30 meses después del tratamiento (116 , 117).
Algunos publicaciones de autores de investigación médica reconocen principalmente dos
escenarios clínicos: el primero caracterizado por síntomas típicos de
la enfermedad de Lyme cuando los síntomas persisten durante <6
meses, y síndrome
de la enfermedad de Lyme posterior al tratamiento o enfermedad de
Lyme crónica si
los síntomas son debilitantes y persisten después del tratamiento
(118).
En
la sociedad internacional de Lyme y enfermedades asociadas (ILADS),
la "enfermedad de Lyme crónica" se describe como una
enfermedad multisistémica con síntomas persistentes (119 , 120), incluyendo
fatiga, disfunción cognitiva, dolores de cabeza, trastornos de sueño y otras características neurológicas, como enfermedad
desmielinizante, neuropatía periférica y, a veces enfermedad
de la neurona motora, presentaciones neuropsiquiátricas, presentaciones cardiacas (incluyendo retrasos en la conducción eléctrica y dilatación cardiomiopatía)
y problemas musculoesqueléticos (121- 123). La causa puede consistir en daño residual a los tejidos y al sistema
inmunológico. Sistema
y producción de citoquinas (122 , 123),
que ocurre como una
consecuencia de la infección que causa una posible modificación de
antígenos proteicos ubicados en la membrana celular. Según a
determinados estudios controlados, enfermedad de Lyme posterior al
tratamiento síndrome
(SLTPD) a menudo se ha demostrado que no responde a
la terapia con antibióticos. Se han sugerido varias hipótesis con
el fin de explicar PTLDS, entre ellos, la presencia de desechos de bacterias,
autoinmunidad y coinfecciones, (120 , 124 , 125). En Varios
estudios, fue aislado por cultivo o PC borrelia persistente.(126- 139).
La
eficacia de la ceftriaxona en varios casos apoya la
hipótesis de las bacterias persistentes que sobreviven a pesar de tratamiento
previo con antibióticos140). Delong
y col. ( 140) informó
que el retratamiento puede ser eficaz, pero se están realizando más
estudios necesario
para evaluar el papel de los antibióticos para la infección
persistente.
Se
ha demostrado que la persistencia de Borrelia burgdorferi
se debe probablemente al desarrollo de biológicamente menos formas
activas permanentes (esferoblastos y formas redondas) y de
biopelícula141 , 142). Análisis
de biopelícula (anillo de biofilm clínico Prueba
— cBRT) (143)
y el tratamiento puede producir una mejora en
los resultados de las pruebas144). En
algunos casos, Borrelia puede inducir la
producción de anticuerpos contra ciertos antígenos de superficie, que
reaccionan de forma cruzada con secuencias específicas de
estructuras de organismos (camuflaje
antigénico). Se sabe que OspA, de hecho, cruza reaccionan
con LFA, así como Osp con receptores de acetilcolina.
El
tratamiento de B. burgdorferi en la fase estacionaria puede resultar en
una mayor probabilidad de rebrote una vez que el tratamiento con
antibióticos es interrumpido(119).
Síntomas
de la enfermedad de Lyme postratamiento (PTLDS) y cronica
Fatiga
Síndrome
/ miálgico
Encefalomielitis
(SFC
/ EM) tienen varias características clínicas en común, que
incluyen fatiga,
dolor musculoesquelético y dificultades cognitivas. Los
criterios clínicos canadienses para el diagnóstico de SFC / EM
incluyen los
siguientes síntomas: Fatiga> 6 meses, limitada actividad
física, sueño no reparador, problemas de pensamiento y habla,
vértigo, fatiga post-esfuerzo, estrés inducido por esfuerzo,
concentración reducida, intolerancia ortostática, la
intolerancia a la comida145).
Se
sospecha que los mecanismos inmunológicos juegan un papel tanto
en PTLDS como en CFS / ME. En
pacientes con SFC / EM, los niveles séricos de Activina B fueron
significativamente elevado
en comparación con los sujetos de controles, elevados niveles de Activina B junto con los niveles normales de activina A identificaron pacientes con
los síntomas de diagnóstico de CFS / ME (146 , 147).
También
se ha planteado la hipótesis de que existe una inmunofirma
específica para SFC / EM y que esto podría ayudar
al diagnóstico. De hecho, los científicos pudieron identificar
un 256- firma
peptídica que separa las muestras de SFC / EM de los controles sanos (148). Un
aumento en los niveles y la frecuencia de IgG anti-neural. Se
ha encontrado reactividad de anticuerpos en PTLDS. La
respuesta de anticuerpos neurales fue independiente de la serológia positiva para anticuerpos de Borrelia burgdorferi; sin embargo hay no
hubo diferencia significativa en la prevalencia de anti-neuronales reactividad
de anticuerpos entre pacientes con SFC / EM y sanos controles sanos. (149).
CASO
DE EMBARAZO Y PEDIÁTRICO EVALUACIÓN
Está
documentado que la transmisión transplacentaria de espiroquetas
de la madre al feto es posible, y Borrelia comienza
a cruzar la placenta (150 , 151)
durante el primer mes, a
diferencia de Treponema, que atraviesa la barrera placentaria a
partir del quinto mes.Se ha informado un caso de Lyme congénito con eritema anular múltiple al nacer en un niño
cuya
madre informó haber tenido un eritema migratorio durante el
embarazo. Se realizó un cultivo de biopsia de piel de la lesión
cutánea del niño positivo
para Borrelia garinii y se logró una rápida recuperación después
de la
terapia con antibióticos (152). Un
estudio sobre siete europeas embarazadas con EM y Borrelia aisladas en sangre indicadas que
el curso y el resultado del LB temprano fue sin incidentes cuando las
mujeres embarazadas fueron tratadas con ceftriaxona intravenosa, y que
el resultado de sus embarazos fue bueno (153). Por
lo tanto, en
caso de embarazo, el tratamiento de profilaxis antibiótica puede ser apropiado ,en el caso de picaduras de garrapatas en áreas endémicas.
A
continuación se muestra una descripción de los síntomas del BR en
niños con
posible exposición a picaduras de garrapatas, que han sido
diagnosticadas con
EM o resultados serológicos positivos o manifestaciones clínicas compatible
con LB. La
sospecha clínica de enfermedad de Lyme se basa en lo siguiente manifestaciones
clínicas: para el BR localizado temprano, la presencia de
eritema migratorio, a menudo en la cara, posiblemente asociado con
conjuntivitis y / o fotofobia; para difusión temprana LB
la presencia de múltiples eritemas anulares, linfocitoma de borrelia,
neuritis craneal, dolor de cabeza y / o dolor y rigidez
en el cuello, mioartralgia migrante con posible afectación
de la articulación temporomandibular, alteraciones de electrocardiograma
sugestivo de carditis; para tardia BL la presencia de
la artritis. También puede ocurrir acrodermatitis crónica
atrófica en
los niños, pero es raro (154).
Pacientes
con síntomas inespecíficos (p. Ej., fiebre o fatiga sin
manifestaciones específicas de precoz, diseminada o tardía Enfermedad
de Lyme) se clasifican como probablemente no afectados por Enfermedad de Lyme. Estos
pacientes deben considerarse positivos solo si, después de 1
mes, las pruebas serológicas demuestran conversión sérica.
En
algunos casos se requiere una respuesta rápida a la prueba, ELISA o CLIA
(155).
La
evaluación clínica juega un papel fundamental cuando tenemos que tomar decisiones iniciales con respecto a los niños que visitan
el sala
de emergencias pediátricas.
DETECCIÓN
DE BORRELIA EN MUESTRAS CLÍNICAS
Métodos
indirectos de detección de Borrelia
Detección
de anticuerpos contra Borrelia burgdorferi Complejo
sensu lato Hay
varios productos comerciales disponibles para detectar IgG. y
/ o anticuerpos IgM contra el complejo de Borrelia burgdorferi sl. Los
sistemas de prueba comprenden diferentes técnicas, incluida la Ensayo
de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA), el ensayo enzimático Inmunoensayo
(EIA), la fluorescencia ligada a enzimas Ensayo
(ELFA), el inmunoensayo de quimioluminiscencia (CLIA),
Luminex, Fluoroinmunoensayo (FIA) y Western Blots
/ Immunoblots. Algunas pruebas utilizan antígenos obtenidos de bacterias
nativas de Borrelia, mientras que otras utilizan la fabricación métodos
para preparar antígenos recombinantes. En algunos ensayos se
utilizan mezcla de ambos.
Las
directrices europeas y norteamericanas indican que el
diagnóstico de BR se basa actualmente en una serología de dos
niveles en todos etapas
de la infección, excepto cuando hay eritema migratorio (156). El
procedimiento de prueba de dos niveles incluye ELISA o EIA o VlsE
/ C6 como la primera prueba y un ensayo de Western Blot / Immunoblot
como una
prueba de confirmación. El complejo VlsE (proteína principal
variable como
secuencia expresada (Vmp 35 kDa) es una proteína de superficie formado
por tres dominios definidos: dos constantes invariables regiones
en los terminales COOH y NH 2 ,
y una región interna variable. Las áreas internas invariables están enmascaradas y protegido
por las regiones variables externas "in vivo". Debido
a la modificaciones
continuas de su variable antigénicamente componenete externa ,
Borrelia es capaz de escapar del sistema inmunológico.
Después
de la muerte de las espiroquetas, la proteína VlsE se presenta en su totalidad al sistema inmunológico, que puede así
inducir la producción de anticuerpos contra las regiones conservadas invariables de VlsE. La dosificación de la proteina VlsE y su sexta región invariante (IR6) péptido de Borrelia burgdorferi, varía cuantitativamente después de tratamiento
con antibióticos (157- 159),
aunque VlsE y C6 son detectado
tanto en personas convalecientes como sanas, y por lo tanto no
distingue entre infección activa y pasada. OspC es utilizado
para la detección de anticuerpos IgM específicos en la primera
etapa de la
prueba serológica, ya sea como un solo antígeno o como una mezcla
con otros
antígenos.
La
inmunotransferencia (western blot) se usa generalmente para confirmars proteínas del complejo de Borrelia burgdorferi .En el kit de prueba los fabricantes definen c positividad
y puede caracterizar las respuestas inmunes a proteinas específicalaramente la interpretación de muestras positivas, muestras
negativas y equívocas.
La
acción concertada de la Unión Europea sobre Lyme Borreliosis
/ EUCALB ha realizado un estudio multicéntrico para la
estandarización de los criterios interpretativos de los resultados de de inmunotransferencia en Europa. Aunque se identificaron un conjunto de ocho bandas tan
significativo en cada laboratorio participante, ninguna regla única fue
formulado para su uso en toda Europa (160). La
sensibilidad de las
pruebas serológicas para el diagnóstico de BR son muy heterogéneas, variando
con las manifestaciones clínicas (161). Se estima una sensibilidad
media del 50% para eritema migratorio, 77% para neuroborreliosis, 97%
para acrodermatitis crónica atrophicans y 73% para LB no especificado (162). En
general, la sensibilidad media de la prueba serológica se informó en un metanálisis. 59,5%
(rango: 30,6–86,2%) (163). La
mayoría de europeos y
las directrices norteamericanas recomiendan buscar producción
de anticuerpos intratecal para el diagnóstico de Lyme temprano neuroborreliosis156).
En
los últimos años, otras pruebas serológicas disponibles
comercialmente se
han desarrollado para la detección de Borrelia. Entre ellos, el El
ensayo TickPlex es una prueba basada en ELISA, que también contiene
un nuevo
antígeno para cuerpos redondos / formas persistentes de
Borrelia. Se
ha informado que el ensayo es útil en diferentes etapas de LB y la
prueba mejorada también permite determinar simultáneamente IgM y
anticuerpos Igg de varias bacterias y virus patogenos transmitidos por
garrapatas ( https://www.arminlabs.com/en/tests/tickplex) .
Detección
directa de Borrelia
La
detección directa de B. burgdorferi sensu lato se puede lograr
mediante cultivo
del agente infeccioso, por microscopía y por el uso de métodos
moleculares para la detección de ácidos nucleicos de Borrelia. Estos
métodos varían en sensibilidad y complejidad del procedimiento. Pueden
proporcionar evidencia de la presencia de espiroquetas intactas. o
componentes de espiroquetas, como ADN o proteínas, en vectores garrapatas ,reservorios huéspedes o pacientes.
Cultivo
Aunque
el cultivo in vitro de Borrelia a partir de muestras clínicas representa
el estándar de oro para probar una infección activa, este
método no se puede utilizar de forma rutinaria para el diagnóstico,
ya que consume
mucho tiempo y tiene una baja sensibilidad clínica (54 , 164).
El
cultivo de Borrelia burgdorferi sensu lato puede obtenerse de varios
tejidos y fluidos corporales con rendimiento variable utilizando medios
dedicados, como el Kelly-Pettenkofer modificado medio
(MKP), el Barbour-Stoenner-Kelly II (BSK-II) medio,
y el medio BSK-H disponible comercialmente (165 , 166). El
cultivo de Borrelia a partir de muestras clínica principalmente exitoso es de la biopsia de piel en comparación con la sangre y el LCR culturas165 , 167).
Microscopía
La
detección de Borrelia burgdorferi sensu lato por microscopía óptica no es factible en la práctica clínica. La baja carga de Borrelia no permite un reconocimiento directo de las espiroquetas en portaobjetos de
tejido para procedimientos
de diagnóstico de rutina. Sin embargo, para propósitos
específicos, la
mancha plateada de Warthin-Starry (168 , 169)
y más recientemente la
microscopía de enfoque flotante (FFM) (170- 173),
que son ligeros técnicas
basadas en microscopía, se pueden utilizar para detectar Borrelia en tejidos
clínicos. Además, las especies de Borrelia también fueron
detectadas por microscopía
electrónica en muestras humanas de tejidos miocárdicos (174)
y queratopatía cristalina ( 175).
PCR
Entre
los métodos moleculares de detección de ácidos nucleicos de
Borrelia, los
métodos basados en PCR son los más utilizados para la
confirmación de infección
por Borrelia (167). Sin
embargo, el diagnóstico de Borrelia continúa siendo muy difícil, incluso por PCR (176). la sensibilidad
de PCR para el
diagnóstico de Borrelia es, de hecho, muy variable, debido a la múltiples
factores involucrados en su detectabilidad por PCR. El tipo de
material de partida (sangre, biopsias de piel, líquido
cefalorraquídeo, líquido
sinovial), los protocolos de extracción de ADN, el posible uso de
sistemas para el enriquecimiento de ADN microbiano, los objetivos de
PCR y
enfoque de PCR (PCR anidada, PCR en tiempo real, PCR digital, PCR
seguida de hibridación, etc.) influyen en la sensibilidad de la PCR (167 , 177 , 178). La
variabilidad en las muestras mencionadas anteriormente. y
amplificación de la diana también se han encontrado en el CE-IVD
Ensayos
de PCR desarrollados para la detección de Borrelia (177). La
concentración bacteriana baja es la principal preocupación, y una hipótesis más con
respecto a la posibilidad de que durante la infección, la Borrelia
invada, como se
ha sugerido, el nicho intracelular (176). Es
más, diferentes
morfologías atípicas no móviles de espiroquetas de B. burgdorferi (sl) incluyen: bucle o formas
en forma de anillo, ampollas, cuerpos redondos y fomas de p pared celular
deficiente ; colonias
de espiroquetas o agregados de biopelículas también han sido descritos. Las morfologías mencionadas anteriormente pueden
afectar la
detectabilidad
de Borrelia por PCR. Eliminadores de biopelículas para aumentar
la Borrelia se
han sugerido cargas para pruebas de PCR más precisas (144).
PCR
de Borrelia de biopsia de piel de pacientes con ECM y ACA
generalmente tiene una tasa más alta de positividad, pero con
grandes variación
entre estudios (167). Sin
embargo, como las lesiones son patognomónico de LB, la PCR ahora solo se utiliza en propuestas de investigación para esas lesiones. La sensibilidad diagnóstica de la PCR en
los fluidos corporales es muy variable, dependiendo de la muestra tipo, del volumen de la muestra y en la contaminación de
inhibidores de la PCR (179). En
líquido sinovial, PCR la
detección de Borrelia es más sensible que en sangre y LCR (167).
Los
objetivos de Borrelia para PCR deben ser genéticamente estables y
deben permitir
la detección de todos los patógenos de las especies de
Borrelia. Ellos puede
ubicarse en el cromosoma o en el ADN plasmídico. La objetivos
cromosómicos más frecuentes que se han informado en
estudios clínicos son flagelina (26 , 164 , 180- 182),
ARNr 16S gen180 , 183- 185),
el gen que codifica la proteína de 66 kDa (26 , 56 , 184 , 185),
mientras que el plásmido diana más utilizado es OspA (56 , 180 , 183 , 186- 188),
que también se ha informado que es más
estable después de la degradación de las espiroquetas (178). En
el presente la
principal preocupación en el diagnóstico de Borrelia por PCR es la
falta de
estandarización de los protocolos y objetivos analizados (167, 177 , 178). Esta
heterogeneidad en términos de protocolos y muestras de PCR dificultan el diagnóstico inequívoco de LB mediante PCR en
entornos en los que la probabilidad previa a la prueba de LB es muy
baja, incluyendo,
por ejemplo, pacientes con sospecha de BR tardío, con resultados serologia negativa negativos (178)
Enfoques
novedosos en la detección de Borrelia
Debido
a los límites de la serología en la detección de Borrelia sensu lato en muestras clínicas, otras pruebas estan disponibles comercialmente Se
han desarrollado entre ellos, la respuesta de las
células T ,
incluida la prueba de transformación de linfocitos (LTT y MELISA)
y la prueba de inmuno-mancha ligada a enzimas (EliSpot)
Se basan en la detección en sangre
de los pacientes de linfocitos T específicos de Borrelia, en
particular Linfocitos
T auxiliares, que se informa que circulan en el sangre
en cantidades detectables sólo durante una fase inmune de activa respuesta
contra Borrelia y persisten en una infección no florida en
órganos linfoides(189).
Pruebas
alternativas a la serología tradicional y la PCR también
se han propuesto para la detección de Borrelia. Entre ellos, los
enfoques basados en Luminex . Esta
técnica de multiplexación de alto rendimiento se utilizó para
la detección simultánea del contenido de plásmido de diferentes
cepas de B. burgdorferi (tecnología 10 Ag-Luminex) (190), y también para diagnosticar Borrelia miyamotoi en el suero de pacientes
europeos (191)
así como para la detección simultánea de
10 patógenos transmitidos por insectos, incluida Borrelia (192). Un ensayo
de inmuno-PCR (iPCR), que aprovecha las propiedades de PCR para aumentar la sensibilidad de ELISA estándar (193),también
fue desarrollado y evaluado para la detección de anticuerpos al
péptido C6 de B. burgdorferi (194). Otros
enfoques se refieren al
perfil metabólico de la enfermedad de Lyme temprana (195)
y la
medición de IFN-γ después de incubar sangre con antigenos de de Borrelia . Se informó que este último método es potencialmente útil en el diagnóstico de laboratorio de la enfermedad de Lyme temprana, incluso después del tratamiento con antibióticos (196).
DECLARACION DE ETICA DE ÉTICA
El consentimiento informado por escrito se obtuvo como parte de los procedimientos hospitalarios, de los individuos y / o el tutor legal / pariente más cercano, para la publicación de cualquier imagen potencialmente identificable incluida en este artículo.
CONTRIBUCIONES
DEL AUTOR
GT
gestionó el aspecto clínico de la revisión, MR la sección dedicada
a la serología, SB la sección relacionada con el diagnóstico
directo de LB. Todos los autores redactaron y revisaron el manuscrito.
EXPRESIONES
DE GRATITUD
Los
autores desean agradecer a Erica Falkingham por la revisión
del idioma del manuscrito y a la Associazione Lyme Italia
e Conifezioni por apoyar los estudios de borreliosis de Lyme y
difusión
BIBLIGRAFIA EN LA PUBLICACION ORIGINAL
IR A LA PUBLICACION Frontiers "A practical Approach"
