HISTORIA DE LA ENFERMEDAD DE LYME DE “IL DERMATOLOGO” 2018
Giusto Trevisan, Serena Bonin y otros.
Giusto Trevisan y Serena Bonin
He elegido este articulo por la rigurosidad en el desarrollo de la historia de la enfermedad de Lyme, su riquisima bibliografia y el valor que creo tenga para pacientes, medicos, virologos e interesados en la investigación de la enfermedad de Lyme en Argentina.
ENFERMEDAD DE LYME: DEFINICIÓN
La borreliosis de Lyme (BL) es una zoonosis, cuyo ciclo de transmisión se produce a través de la garrapata que actúa como vector y los huéspedes vertebrados, algunos de los cuales, como los ratones, actúan como reservorios, mientras que otros, como los humanos, son huéspedes ocasionales.
BL es una infección multisistémica transmitida por garrapatas duras, causada por una espiroqueta: Borrelia burgdorferi.
La manifestación típica es el eritema (crónico) migratorio (ECM). El cuadro clínico es complejo y a menudo atípico; puede simular diversas afecciones cutáneas y neurológicas, por lo que también se le llama el "Gran Simulador". Los órganos más frecuentemente afectados son: piel, sistema articular, sistema nervioso, corazón, ojos.
El vector es la garrapata dura (con el escudo dorsal), y con este término nos referimos a un portador, que puede infectarse con un vertebrado y luego transmitir la bacteria a otro. No contiene el germen de forma pasiva, ya que Borrelia es capaz de reproducirse dentro del propio vector, enfermando a la garrapata.
Son garrapatas que pertenecen en la mayoría de los casos al complejo Ixodes. En Europa, la garrapata más frecuentemente implicada es Ixodes ricinus, la garrapata de las ovejas, que sin embargo puede atacar a muchos otros mamíferos. Un invitado ocasional puede ser el hombre, que así se enferma.
Antonio Berlese (Padua, 26 de junio de 1863 - Florencia, 24 de octubre de 1927) fue un estudioso de la acarología y es considerado el fundador del sistema de ácaros: en 1988 escribió sobre las garrapatas: "habitat in bobus, capris, capreolis, ovibus subinde etiam hominibus infestus ".
El reservorio está compuesto principalmente por algunos ratones. En estos vertebrados es frecuente la bacteriemia, por lo que cuando el vector aún sano se alimenta de este animal, puede infectarse.
En otras ocasiones, el huésped puede desempeñar un papel en la propagación de la infección, como las aves marinas, capaces de transportar vectores infectados incluso a lugares muy distantes.
En algunas áreas de América del Sur (Brasil, Amazonia) el vector es Amblyomma cajannense, y este factor afecta la genoespecie de Borrelia y el cuadro clínico de la enfermedad en humanos (Síndrome de Baggio-Yoshinari).
PREHISTORIA DE LA ENFERMEDAD DE LYME
En 1883 Alfred Buchwald (1) describió Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) y en 1895 Philippe-Joseph Pick (2) y en 1902 Karl Herxeimer y K Hartmann (3) hicieron una descripción detallada de ACA.
En 1909, Arvid Afzelius demostró al Congreso Nacional Sueco de Dermatología, y posteriormente publicó en 1910 (4), que se podía desarrollar un eritema alrededor del sitio de la picadura de la garrapata, que se ensanchaba progresivamente y que llamó Erythema chronummigrans, y que la garrapata ofensiva era la de la oveja, es decir, Ixodes ricinus. Este eritema podría atribuirse a una toxina o a una bacteria transmitida durante la comida por la garrapata.
En 1910, Karl Herxeimer y Schmidt (5) describieron dos casos de ACA en los que se observan histológicamente imágenes de tipo tumoral.
En 1914 Benjamin von Lipschütz (6) describió las características de la ECM y en 1923 dijo que era necesario buscar la bacteria en el intestino y en la saliva de las garrapatas.
En 1920 B. von Strandberg (7) describe la asociación de ECM con linfocitoma.
En 1921 M. Jessner (8) informó de un caso de Acrodermatitis crónica atrófica en el brazo izquierdo de una paciente, cuyo inicio fue precedido seis meses antes por un dolor en el codo izquierdo, que se volvió tan doloroso que no le permitió trabajar. Ésta es la primera asociación clara conocida de artralgia con ACA.
En 1922, los médicos franceses Charles Garin y Antoine Bujadoux (9) describieron el inicio de la polimenoradiculoneuritis tres semanas después de la picadura de una garrapata Ixodes hexagonus y el posterior eritema migratorio.
En 1924 Jessner y Loewenstamm (10) describieron la asociación de ACA con artritis y alteraciones sensoriales en 9 pacientes; señala que dos de ellos tenían solo 37 años.
En 1925 Ehrmann y Falkstein (11) describieron los aspectos microscópicos de varios casos de ACA y observaron que existen elementos espiroquetósicos, similares a los de la sífilis.
En 1929 Mulzer y Keining (12) describieron un caso de ACA que desarrolló enfermedad cardíaca, mareos y linfocitomas cutáneos, 20 años después del inicio de la enfermedad de la piel.
Acrodermatitis chronica atrophicans
En 1930 Sven Hellerstrøm (13) asocia la ECM con la picadura de garrapata, describe la asociación de meningitis linfocítica ECM e informa sobre la eficacia del tratamiento con penicilina.
En 1936 H. Askani (14) presenta dos casos de ECM y, a partir de las observaciones realizadas por Hellerstrøm sobre la inoculación de saliva de garrapatas, plantea la hipótesis de que contiene un agente inflamatorio termolábil (¿toxina?).
En 1941, Alfred Bannwarth, neurólogo alemán, describe 15 casos de meningitis linfocítica crónica con polimenoradiculoneuritis y eritema anular múltiple (15). Este informe es de particular interés, ya que ahora se sabe que las complicaciones neurológicas son más probables en los casos en los que se desarrolla un eritema anular múltiple después de Eritema migrans, especialmente en adultos, y que estas formas de piel son causadas con mayor frecuencia por Borrelia garinii.
En 1942, Khale (16) informó de la positividad para Treponema pallidum en 6 de 7 pacientes con ACA.
En 1946 Nanna Svarts (17) y en 1949 Thyresson (18) demostraron la eficacia de la penicilina en Acrodermatitis chronica atrophicans.
En 1948 Carl Lenhoff (19) demostró elementos espiroquetósicos en biopsias ECM, utilizando la técnica de impregnación argetic.
En 1951 Sven Hellerstrøm (20) trató a 14 pacientes con ECM con bismuto y penicilina con curación rápida y en 1958 revisó los casos de 77 pacientes con ECM curados con penicilina.
En 1951, Götz & Ludwig (21) trataron 16 casos de ACA con penicilina, cuya eficacia informan.
En 1952 y 1954 T. Grüneberg (22) sugiere la etiología espiroquetósica de ACA.
En 1955 W. Hauser (23) identificó Ixodes ricinus como vector de ACA y discutió las correlaciones entre ACA, ECM y linfocitoma.
En 1955, E. Binder, R. Doepmfer y O. Homstein (24) informaron de la eficacia de la penicilina en la ECM, con la hipótesis de su etiología bacteriana. Desde entonces, la ECM se ha interpretado como una infección causada por bacterias transmitidas por garrapatas Ixodes y sensibles a la penicilina. Sin embargo, dado que en varios casos la ECM estuvo acompañada de síntomas neurológicos o encefalitis, también se formuló una teoría viral.
En 1962 Robert Degos, Director de la Clínica de Dermatología y Venereología del Hôpital Saint Louis de París (25) propuso el origen rickettsiótico del Erythema chronum migrans y en 1965 M. Bonjean et al. (26), planteó la hipótesis de que la ECM es causada por Rickettsia mooseri (R typhi), que es transmitida por la pulga Xenopsylla cheopis.
En 1970, el profesor Rudolph Scrimenti de Dermatología en el Medical College of Wisconsin (27) describe el primer caso de Erythema migrans en los Estados Unidos; era un paciente que, después de un viaje de caza en Wisconsin, había encontrado una garrapata dura en su cuerpo; posteriormente desarrolló un eritema crónico migratorio y más tarde manifestaciones articulares y neurológicas: el tratamiento con penicilina condujo a la rápida regresión del cuadro clínico.
En 1974 Klaus Weber (28) reporta el caso de un paciente con ECM y meningitis, que es tratado con Penicilina, volviendo a proponer la etiología de las bacterias sensibles a la Penicilina.
En 1976, nuevamente en los Estados Unidos, en el sureste de Connecticut, Mast y Burrows informaron que observaron 4 casos de Erythema chronum migrans en solo un mes en el sureste de Connecticut; los autores lo definen como un síndrome asociado a mialgias, malestar general, fiebre, adenopatías y raramente a meningitis (29); el tratamiento con penicilina y tetraciclina es eficaz. En el mismo año describe 10 casos de eritema crónico migrans y artritis de Lyme (30), refiriéndose a los numerosos casos reportados desde el año anterior en el mismo Connecticut. Estos pacientes son tratados con penicilina, tetraciclinas y en algunos casos con eritromicina, con rápida regresión de las manifestaciones clínicas.
HISTORIA DE LA ENFERMEDAD DE LYME
1975-1977. Una epidemia de artritis infantil se propaga en Old Lyme, Lyme y East-Haddam, pueblos ubicados en la orilla oriental del río Connecticut (Connecticut - EE. UU.).
En octubre de 1975, Polly Murray y Judith Mensch, madres de dos niños del pueblo de Old Lyme en Connecticut (31), que padecían artritis juvenil, diagnosticada como enfermedad de Still, informan al Dr. David Snydman de la Oficina de Higiene de Connecticut, la incidencia anómala de casos de artritis juvenil en las tres pequeñas ciudades de Lyme, Old Lyme y East Haddam.
Dr. Snydman va a la Universidad de Yale e invita al Dr. Allen Steere, becario de Reumatología de esta Universidad y experto en estudios epidemiológicos sobre enfermedades reumáticas, para colaborar con él (32). Los dos médicos se conocían porque previamente habían trabajado juntos en el Centro de Control de Enfermedades (CDC) de Atlanta (Georgia), y por eso se organizaron con el apoyo de las dos madres y el Dr. Stephen Malawista, jefe de la Unidad de Reumatología de Yale, un sistema de vigilancia de las formas de artritis en las tres ciudades contiguas de la orilla este del río Connecticut: Old Lyme, Lyme y East Haddam, con una población combinada de 12.000 habitantes.
Encontraron 51 personas, 39 niños y 12 adultos, afectados por esta forma de artritis, caracterizada por episodios de artralgias migratorias recurrentes(*) y de corta duración que afectan a una o algunas articulaciones grandes; síntomas que habían durado más de un año.
Los datos epidemiológicos mostraron una incidencia de 4,3 casos por 1.000 habitantes; si solo se consideraba a los varones, la incidencia era de 12,2 por 1.000, con una frecuencia que era al menos 100 veces mayor que la habitual para la artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Still (ARJ).
El inicio de la artritis en estos 51 pacientes ocurrió entre julio de 1972 y mayo de 1976.
La mayoría vivía en zonas boscosas, donde 1 de cada 10 niños presentaba estos síntomas.
En el verano de 1976, se observaron pacientes con un eritema ensanchado, con las características del Eritema Chronicum Migrans (ECM), ya conocido en Europa, descripto en 1909 por el sueco Arvid Afzelius; muchos de ellos desarrollaron posteriormente artritis, algunos trastornos neurológicos o cardíacos, por lo que era una enfermedad compleja y desde entonces se ha identificado como una nueva entidad clínica: la artritis de Lyme (33).
Eritema Chronicum Migrans (ECM)
El término enfermedad de Lyme fue utilizado por Reik y Steere en 1979, para un paciente en el que la artritis de Lyme se asoció con manifestaciones neurológicas (34).
En 1977, Andrew J. Main, Robert C. Wallis y Robert E. Shope iniciaron una investigación epidemiológica para identificar el vector. Nueve de 43 pacientes con ECM informaron haber sido picados por una garrapata.
En 1979 Steere et al informaron de 10 pacientes con artritis de Lyme que desarrollaron una forma crónica, e indicaron los criterios a seguir para distinguir la artritis de Lyme crónica de la artritis reumatoide: preexistencia de un eritema migratorio, ataques artíticos migratorios recurrentes de corta duración en los estadios iniciales de la enfermedad, ausencia de factor reumatoide (35)*.
De 1976 a 1979, se notificaron 512 casos más de Lyme en EE. UU., Tanto en la costa este, donde el vector es Ixodes dammini seu scapularis, como en otras áreas de EE. UU .: Wisconsin, California y Oregon, donde el vector es Ixodes. Pacificus (36).
Pero, ¿cuál fue el agente infeccioso? inicialmente se pensó en un virus, pero la rápida respuesta a la penicilina ha llevado a sospechar que es una bacteria y más probablemente una espiroqueta.
En 1982, Willy Burgdorfer (37), un suizo que se había mudado recientemente a los Laboratorios de las Montañas Rocosas en Hamilton, Montana (Departamento de Salud y Servicios Humanos, Instituto Nacional de Salud, Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Laboratorio de Pathobiología) diseccionó garrapatas Ixodes scapularis, recolectada por error en Long Island. En realidad, estaba buscando la garrapata que transmite la fiebre de las Montañas Rocosas, causada por Rickettsia rickettsiae. En el intestino de Ixodes scapularis encuentra numerosas espiroquetas. Luego va a verificar los casos reportados por Steere en la base de datos de los CDC e hipotetiza su papel en la artritis de Lyme (en su honor se llama Borrelia burgdorferi).
La ubicación de los ECM sugiere una picadura de garrapata; en Europa, el ECM se transmite por una garrapata, Ixodes ricinus. En 1985, Andrew Spielman de la Escuela de Salud Pública de Harvard (38) identificó una garrapata dura, Ixodes dammini, que en realidad ya se conocía como Ixodes scapularis como vector de la enfermedad.
Willy Burgdorfer compara las espiroquetas encontradas en las garrapatas Ixodes dammini seu scapularis con las que Aeschlimann de la Universidad de Neuchatel en Suiza había identificado en muestras de ninfas de Ixodes ricinus, recolectadas en el bosque de Seewald en la meseta suiza. De 381 muestras analizadas, 129 (29%) estaban infectadas con espiroquetas. Morfológicamente, las espiroquetas de Ixodes ricinus parecían indistinguibles de las de Ixodes dammini seu scapularis y también había similitudes antigénicas con la inmunofluorescencia y Western Blot en el suero de pacientes estadounidenses y suizos (39).
Luego dirige su atención a la costa oeste de los Estados Unidos, para ver si las garrapatas de esa área (Ixides pacificus) también son vectores de espiroquetas. Con la ayuda del Dr. Robert Lane de la Universidad de California en Berkeley y el Dr. Robert Gresbrink del Departamento de Salud de Oregón (40), recolectan y examinan 1,687 garrapatas adultas, incluidas 715 del suroeste de Oregón y 972 del centro norte de California. Respectivamente 14 (1,9%) y 11 (1,1%) de estas garrapatas contenían espiroquetas morfológicamente similares a las encontradas en Ixodes dammini seu scapularis e Ixodes ricinus. De estas 25 garrapatas infectadas, 17 mostraron la presencia de espiroquetas solo en el intestino medio y 7 tenían una infección generalizada. Willi Burgdorfer escribió: El descubrimiento de la espiroqueta de la enfermedad de Lyme ha sido aclamado como un gran avance en esta compleja enfermedad y sus dolencias relacionadas. La identificación de estas espiroquetas y su cultivo ha llevado al rápido avance de las investigaciones clínicas, epidemiológicas, ecológicas y bacteriológicas en los Estados Unidos y Europa.
LA CULTURA DE BORRELIA Y SU HISTORIA
Willy Burgdorfer y Alan Barbour
En 1983-1985, Alan Barbour, quien trabaja con Willy Burgdorfer en la Sección de Enfermedades Transmitidas por Artrópodos de los Laboratorios Rocky Mountain en Hamilton, Montana, logró cultivar Borrelia burgdorferi. cepa B31 (41-42). En 1985, se aisló la enfermedad de Lyme Borrelia de la piel de un Erythema chronum migrans (43).
La historia del aislamiento y cultivo de espiroquetas es larga y comienza en 1868 en Berlín, cuando Otto Obermeier descubrió espiroquetas en la sangre de pacientes con fiebre recurrente, transmitida por el piojo. Y en 1987 Motschutkoffsky demostró que la fiebre recurrente se transmite a través de estas espiroquetas (44). Dutton (45) demostró que esas espiroquetas podrían infectar a monos y otros animales de laboratorio más pequeños (Borrelia duttoni). Novy y Knapp (46) demostraron que las Borrelias no eran necesariamente intracelulares. En los años 1920-30, se formularon medios de cultivo, que dieron resultados solo en manos expertas ("borreliólogos"). La formulación de estos caldos de cultivo contenía cerebros frescos de vaca o conejo que primero se esterilizaron en un autoclave y luego se añadieron al suero animal; la segunda receta incluía los componentes del huevo de gallina en combinación con suero de conejo y glucosa. Se ha descubierto que estos medios son eficaces en ambas formulaciones. En 1939 A. Chabaud y RK Oag (47-48) cultivaron espiroquetas en el embrión de pollo.
En 1971, Richard Kelly fue el primero en tener éxito en cultivar y cultivar espiroquetas en un medio artificial (49), insertando N-acetilglucosamina en el suelo, que es un componente fundamental de la quitina, un componente estructural de las garrapatas y un componente esencial del peptoglicano. el cual forma una capa de la pared celular de las espiroquetas, haciéndolas rígidas.
Tres años más tarde, Herbert Stoenner (50) en el aislamiento de Borrelia hermsii notó que se necesitaban varios cientos de Borrelias en el inóculo para aislar las espiroquetas del plasma animal. Después de varios pasos, se pudieron obtener cepas "adaptadas". Una célula de una cepa "adaptada" fue suficiente para iniciar un cultivo. Este hallazgo indica que hay variantes de Borrelia que encajan mejor en un tubo de cultivo y, sin embargo, estas variantes pueden perder propiedades de virulencia. En 1982 Stoenner "fortificó" la primera formulación del medio de Kelly (Medio SK) agregando una preparación que consta de levaduras y una mezcla de cultivos de tejidos concentrados que contienen aminoácidos, vitaminas, nucleótidos y otros factores de crecimiento (51). Estas adiciones al medio permitieron el crecimiento de cultivos de un solo organismo en un inóculo de sangre animal.
En 1982, Willy Burgdorfer y Alan Barbour complementaron aún más el medio Stoenner-Kelly para cultivar Borrelia burgdorferi de Ixodes dammini seu scapularis (52) y posteriormente de pacientes humanos con la enfermedad de Lyme (53), mejorando la capacidad tampón del caldo de cultivo y simplificando su preparación ( Barbour-Stönner-Kelly = medio BSK). Posteriormente se realizaron más modificaciones del medio BSK con la adición de kanamicina y 5-fluorouracilo y la adición de bajas concentraciones de agarosa para el aislamiento de tejidos animales. Las mejoras fueron implementadas por Russel C Johnson, profesor emérito del Departamento de Microbiología e Inmunología de la Universidad de Wisconsin-Madison (54), y Bernard W. Berger, del Departamento de Dermatología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York (55).
En 1986 Eva Åsbrink en una serie de 50 pacientes afectados por Acrodermatitis chronica atrophicans observó que seis de ellos presentaban lesiones atribuibles a liquen escleroso et atrófico o esclerodermia localizada (56).
En 1988, Alan B. MacDonald (57-58) demostró la presencia en la corteza del lóbulo frontal de un paciente con enfermedad de Alzheimer de formas quísticas de espiroquetas. Borrelie burgdorferi se desarrolló después de cultivar el tejido en BSK.
En 1992: Aislamiento en el Instituto Louis Pasteur de una nueva especie de Lyme Borrelia por G Baranton, Marc Victor Assous e Isabelle Saint Girons (59-60), quienes son controvertidamente identificados como:
Borrelia afzelii (grupo VS461) en honor a Arvid Afzelius (quien describió por primera vez el ECM)
Borrelia garinii en honor a Charles Garin, un médico francés que describió por primera vez la asociación de la ECM con manifestaciones neurológicas: polimeningoradiculoneuritis de Garin-Bujadoux-Bannwarth.
En 1994 Giusto Trevisan y DHE Rees, Academic Rheumatology Group, Division of Immunology, St George's Hospital Medical School, University of London, y Giuseppe Stinco (61) de la Dermatological Clinic de la Universidad de Udine, informaron sobre la posible correlación de la infección por borreliosis con diferentes manifestaciones atrofosclerodérmicas localizadas, especificando los criterios diagnósticos.
En 1996 Elisabeth Aberer (62) en biopsias ECM identificadas mediante el anticuerpo monoclonal para la flagelina H9724 formas atípicas de Borrelia interpretables como variantes de Borrelia burgdorferi sl y en el mismo año Giusto Trevisan et al. (63) buscaron Borrelia en el tejido afectado en 10 pacientes con Morphoea, y 5 de ellos dieron positivo. La morfea (esclerodermia localizada), cuando está relacionada con Lyme, es causada por Borrelia afzelii en la mayoría de los casos, que está presente en Europa y Asia pero no en las Américas; esto explica por qué no se informa morfea relacionada con Lyme en los Estados Unidos, al igual que Acrodermatitis chronica atrophicans.
En 1997 Giusto Trevisan, Giuseppe Stinco y Marina Cinco aislaron en cultivo (BSK) Borrelia de la piel de un recién nacido (Lyme congénita), que presentaba múltiples eritemas anulares diseminados por todo el cuerpo (64).
En 1997, B. Kütting y Lorenzo Cerroni informaron de la correlación del linfoma cutáneo de la zona marginal B y de Lyme (65), y la respuesta al tratamiento con cefotaxima e inyecciones intralesionales de interferón alfa-2a.
En 1997, Brorson O y Brorson SH (66) demuestran la transformación de las formas quísticas de Borrelia burgdorferi sl en espiroquetas móviles normales. "Los quistes observados en este estudio parecen parecerse a las formas L esferoplásticas observadas por otros investigadores. La actividad biológica de las formas quísticas está documentada por el desarrollo gradual en el medio de cultivo BSK de estas formas quísticas en espiroquetas móviles normales. Fenómenos similares pueden ocurrir en vivo en condiciones desfavorables para las espiroquetas. También demuestran la eficacia del metronidazol en las formas quísticas (67). Estas observaciones pueden explicar por qué el diagnóstico y el tratamiento de las infecciones por B. burgdorferi sl en humanos pueden ser difíciles.
En 2000, PS Alban del Departamento de Biología de Virginia Technology (68) confirmó la hipótesis de Brorson de que Borrelia burgdorferi sl en condiciones desfavorables puede transformarse en formas quísticas. En particular, muestran que la Borrelia, aunque posee un genoma pequeño y capacidades biosintéticas extremadamente limitadas, responde rápidamente a condiciones adversas en el suero, induciendo cambios en la síntesis de proteínas y la morfología celular. Este estudio explica cómo B. burgdorferi puede sobrevivir durante largos períodos incluso en situaciones críticas en los tejidos del huésped.
En 2001 Gruntar y Marina Cinco (69) estudiaron formas quísticas y documentaron su capacidad para convertirse en espiroquetas móviles in vivo; su resistencia a condiciones adversas nos hace reflexionar sobre el papel y la función de estas formas en la enfermedad de Lyme.
En 2008 Giusto Trevisan et al. (70) aislaron Borrelia afzelii en cultivo BSK de la piel afectada de un paciente con una forma difusa del tronco de Anetoderma, lo que confirma la hipótesis de que Borrelia afzelii puede ser responsable en algunos casos de otras formas atrofosclerodérmicas, además de Acrodermatitis atroficans crónica. En el caso reportado de Anetoderma, el tratamiento con Penicilina G (20,000,000 UI / día durante 14 días, seguido de un ciclo de fototerapia con UVA-1, condujo a una mejora significativa en el cuadro clínico).
En 2010, Natalino Hajime Yoshinari y D. Baggio (71-72) describieron una forma particular de la enfermedad de Lyme, el síndrome de Baggio-Yoshinari (BYS). Esta forma tiene las siguientes características distintivas de la clásica: se transmite en la zona amazónica por una garrapata dura, que no pertenece al complejo Ixodes sino por Amblyomma cajannense o Rhipicefalus sp. La ausencia de garrapatas Ixodes ricinus en áreas propensas a BYS en Brasil es posiblemente la razón más importante, y Borrelia exhibe diferencias genotípicas y fenotípicas de las observadas en los Estados Unidos, Europa y Asia. La biodiversidad y el clima son probablemente elementos que favorecen la formación de estas borrelias atípicas, que aún no han sido cultivadas ni aisladas: tienen baja reactividad serológica frente a antígenos de B. burgdorferi sensu lato. Clínicamente, la primera manifestación suele ser el eritema migratorio, como en las formas clásicas de borreliosis de Lyme. BYS se distingue del BL por su prolongada evolución clínica, con una alta frecuencia de recaídas y aparición de manifestaciones autoinmunes. Los síntomas muy frecuentes además del eritema crónico migratorio son dolor de cabeza y eritema nudoso (un tercio de los casos). Es importante buscar un diagnóstico temprano porque los síntomas responden bien a los antibióticos en las formas tempranas; las formas resistentes al tratamiento pueden evolucionar a una fase crónica con secuelas articulares y neurológicas.
Borrelia Burgdorferi Enfermedad de Baggio Yoshinari (Lyme desease-like syndrome
En 2011, Eva Sapi, profesora y directora del Departamento de Biología y Ciencias Ambientales del Programa de Enfermedad de Lyme (73) describe nuevos métodos para determinar la viabilidad microscópica para evaluar tres formas pleomórficas de B. burgdorferi (espiroquetas, cuerpos redondos y colonias similares a biopelículas). En cuanto al tratamiento, la Doxiciclina es eficaz sobre las formas de espiroquetasis en el 90% de los casos, pero aumenta el número de formas redondas. La amoxicilina también reduce las espiroquetas en un 90% y las formas redondas en un 68%, mientras que el metronidazol es activo en el 90% de las espiroquetas y el 80% en las formas redondas. La tigeciclina y el tinidazol redujeron las formas redondas y espiroquetas en un 80% -90%.
Eva Sapi (74) también realizó estudios específicos sobre Biofilms en Linfocitoma Borrelial.
Morfología de Borrelia Burgdorferi por varia tecnicas
En Italia, Enea Gino Di Domenico e Ilaria Cavallo llevan a cabo estudios sobre biopelículas en el San Gallicano de Roma (75).
2017 Marie Vancová (76) estudió la formación de cuerpos redondos y la presencia de “ampollas” en espiroquetas expuestas al medio de cultivo, con Cryo-Fluorescence y Cryo-SEM.
HISTORIA DE LA ENFERMEDAD DE LYME EN ITALIA
Franco Crovato, Director del Departamento de Dermatología del Hospital Chiavari, informó el primer caso de enfermedad de Lyme en Italia en una campesina del interior de Liguria (77). Presentaba un eritema crónico migrans tipo erisipeloide en el muslo derecho.
El segundo caso italiano fue reportado en una niña de Gorizia por Giusto Trevisan de la Clínica Dermatológica de Trieste (78). El paciente había tenido un Eritema migratorio y en el momento de la visita presentaba una artritis migratoria con episodios mono u oligoarticulares, acompañada de erupciones de elementos urticariformes, muchas veces en la vecindad de la articulación afectada.
Las primeras pruebas en Italia para la borreliosis de Lyme se llevaron a cabo con la técnica de inmunofluorescencia indirecta por Donato Fumarola, Director de Microbiología Médica de la Universidad de Bari (79).
Los primeros datos epidemiológicos italianos sobre la borreliosis de Lyme se presentaron en 1985 en el "Segundo Simposio Internacional sobre la Enfermedad de Lyme y Trastornos Relacionados" celebrado en Viena del 17 al 19 de septiembre de 1985. Las actas fueron publicadas por Gerold Stanek y Heinz Flamm en 1977 (80).
El 25 de mayo de 1988 se publicó el primer libro en italiano sobre la borreliosis de Lyme, coordinado por Giusto Trevisan (81).
En 1989 se llevó a cabo el primer aislamiento de Borrelia en Trieste a partir de Ixodes ricinus (82). La Borrelia identificada se denominó cepa BITS (= Borrelia Italia Trieste). En la foto 2 BITS fotografiados en Dinamarca con un microscopio electrónico.
En 1990, se describieron 32 pacientes con artritis de Lyme en Italia (83).
En 1992 Primer aislamiento en Italia (en Trieste) de la piel afectada de un Erythema chronum migrans -Ceppo Nancy-, localizado en la pierna de una niña (84).
En 1992, nuevamente en Trieste, se aisló Borrelia garinii de una lesión roseólica de la enfermedad de Lyme (85).
En 1993, aislamiento de Borrelia burgdorferi del miocardio en Trieste (85). Se trata de un paciente joven que había experimentado repentinamente una insuficiencia cardíaca, que era clínica e instrumentalmente difícil de interpretar. Se realizaron biopsias de miocardio para examen histológico y se colocaron un par de fragmentos en BSK, con desarrollo de Borrelia burgdorferi. Giusto Trevisan había visitado casualmente a la paciente para leer las pruebas epicutáneas, aplicadas cuatro días antes; Se consulta con Fulvio Camerini, Director de Cardiología, y Marina Cinco, Microbióloga a cargo del Centro de Leptospirosis, se decide realizar el cultivo de un fragmento de biopsia del miocardio en BSK, que da resultado positivo. El paciente fue tratado con Penicilina G 20.000.000 UI / día iv durante dos semanas, con resolución del cuadro.
Resolución Nº 1956/1993, adoptada en la sesión del 22 de abril de 1993, con la que el Consejo Regional reconoció a la Clínica Dermatológica de la Universidad de Trieste como "Centro Regional de Referencia para la Enfermedad de Lyme"
En 1994 Notificación del primer caso en Italia de una reacción de Jarisch-Herxeimer, inducida por tratamiento con antibióticos (87). Un niño con Eritema migratorio en el rostro presentó, luego de tomar el antibiótico, la aparición de fiebre y elementos anulares en el tronco, síntomas que habían remitido en un par de días con la continuación de la terapia.
En 1996 se informó el primer caso en un niño (Trieste-Milán) afectado por Acrodermatitis crónica atrófica de Pick-Herxeimer (88).
En 1997 aislamiento en Cultura (BSK) de Borrelia burgdorferi de la piel de un recién nacido (89) con eritema anular múltiple en tronco y extremidades.
Nota Ministerio de Salud n ° 1400.2 / 26.N / 2445 de 9 de abril de 1997, adoptado en la sesión del 26 de febrero de 1997:... Es conveniente notificar los casos dudosos de enfermedad de Lyme a los "centros de referencia suprarregionales", que han adquirido una experiencia particular en el campo, como el Instituto de Clínica Dermatológica de la Universidad de Trieste...
En 1999 Primer aislamiento en Italia (en Trieste) de Acrodermatitis chronica atrophicans por Borrelia afzelii (Giusto Trevisan, Marina Cinco).
En 2016 se informó el caso de un paciente con linfoma cutáneo de zona marginal en un paciente con serología positiva para Borrelia y paquete de Anaplasma phagocytophilum. Borrelia también se identifica en el tejido de un elemento linfomatoso mediante RT-PCR, realizada con cebadores de ADN, que codifican OspA, p66 y p41 de Borrelia (90). Los pacientes respondieron completamente al tratamiento con doxiciclina, seguido del tratamiento de los nódulos cutáneos con electroquimioterapia. La remisión continuó durante dos años.
*Subrayado mio que indica la importancia en el diagnóstico diferenciál
Bibliografia
(1)Buchwald A. Ein Fall von diffuser idiopathischer Haut-Atrophie. Arch Dermatol Syph 1883: 10; 553-556.
(2)Pick Ph. Über eine neue Krankheit “Erythromelie”. Verh Ges dtsch Naturf. 66, Verslg Wien, 1894, II. P 336, Leipzig 1895.
(3)Herxheimer K, Hartmann K. Über Acrodermatitis chronica atrophicans. Arch für Dermatologie und Syphilis. 1902: 61:57–76.
(4)Afzelius A: Verhandlungen der dermatologischen Gesellschaft zu Stockholm. Arch Dermatol Syph. 1910: 101; 404.
(5)Herxeimer K, Schmidt. Arch für Dermatologie und Syphilis. 1910; 105:145-168. [Über strangförmige Neubildungen bei acrodermatitis chronica atrophicans].
(6)Lipschutz B. Über eine seltene Erythemform (Erythema chronicum migrans). Arch für Dermatologie und Syphilis. 1914: 118; 349.
(7)Strandberg B. A migrating erythema on the chest, probably caused by a tick bite, where a blue-red skin tumor also developed in the middle of the erythema at the nipple - alsom mentioned under LABC. Acta Dermatol Venereol (Stockh) 1920; 1:422-427.
(8)Jessner M. Weiterer Beitag zur Kenntnis der acrodermatitis chronica atrophicans. Arch für Dermatologie und Syphilis (Berlin). 1922: 164; 349-356.
(9)Garin C, Bujadoux A. Paralysie par le tiques. J Med Lyon 1922;71:765-767.
(10)Jessner e Loewenstamm. Bericht über 66 Fällevon Acrodermatitis chronica atrophicans. Dermatol Wochenschr 1924;79:1171-1177.
(11)Ehrmann S and Falkenstein F. Über Dermatitis atrophicans und ihre pseudosklerodermatischen Formen. Arch für Dermatologie und Syphilis. 1925: 149; 142-175.
(12)Mulzer, Keining. Über miliare lymphocytome der Haut. Dermatol Wochenschr 1929; 88: 293-301.
(13)Hellerström S. Erythema chronicum migrans Afzelii. Acta Derm Venereol (Stockholm). 1930: 11; 315-3212.
(14)Askani H. Zur Átiologie des Erythema chronicum migrans.Dermatol Wochenschr 1936; 102: 125-131.
(15)Bannwarth A. Chronische lymphocytare meningitis entzundliche polyneuritis und “rheumatismus eing beitrag zumn problem “allergic und nervensystem”. Arch Psychiatr Nervenkr. 1941: 113; 284-376.
(16)Kahle RH, Pallida-Reaktionen bei peripheren Durchblutungsstörungen der Haut, insbesondere bei Acrodermatitis atrophicans, Halle 1942.
(17)Svarts N. Penicillinbehandling vid dermatitis atrophicans Herxheimer. Nord Med 1946;32:2783.
(18)Thyresson N. The penicillin treatment of acrodermatitis chronica atrophicans. Acta Derm Venereol (Stockholm). 1949: 29; 572-621.
(19)Lennhoff C. Spirochetes in aetiologically obscure disease. Acta Derm Venereol (Stockholm). 1948: 28; 295.
(20)Hollström S. Successful treatment of erythema migrans Afzelius. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1951;31:235-243.
(21)Gotz H, Ludwig. Die Behandlung der Akrodermatits chronica atrophicans Herxheimer mit penicllin. Hautarzt 1951;2:6-14.
(22)Grüneberg T. Auffállige serologische Refunde bei Akro-dermatitis chronica atrophicans Herxeimer. Klin Wochenschr. 1954: 32; 935-936.
(23)Hauser W. Zur Kenntnis der Akrodermatitis chronica atrophicans. Arch für Dermatologie und Syphilis. 1955: 199; 350-393.
(24)Binder E, Doepmfer R, Homstein O. Experimentelle Über-tragung des Erythema chronicum migrans von Mensch zu Mensch. Hautarz: 1955; 6; 494.
(25)Degos R,Touraine R, Arouete J. Chronic erythema migrans. (Discussion of a rickettsial origin). Ann Dermatol Syphiligr (Paris). 1962 May-Jun;89:247-60.
(26)Bonjean M, Lesbre F, Sekkat A. Lipscuetz' Erythema migrans due to Rickettsia mooseri? Bull Soc Fr Dermatol Syphiligr.1965 Jan-Feb;72:69-71.
(27)Scrimenti RJ. Erythema chronicum migrans. Arch Dermatol.1970 Jul;102(1):104-5.
(28)Weber K. Erythema chronicum migrans meningitis - a bacterial infectious disease? MMW Munch Med Wochenschr. 1974 Nov 8;116(45):1993-8.
(29)Mast e Burrows. Erythema chronicum migrans in the United States. JAMA, 1976 Aug 16;236(7):859-60
(30)Mast e Burrows. Erythema chronicum migrans and “Lyme arthritis”. JAMA 1976 Aug 16;236(7):859-60, 236(21): 2392.
(31)SteereAC, Snydman D, Murray P, Mensch J, Main AJ Jr, Wallis RC, Shope RE, Malawista SE. Historical perspective of Lyme disease. Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg A. 1986 Dec;263(1-2):3-6.
(32)Steere Malawista SE, Snydman DR, Shope RE, Andiman WA, Ross MR, Steele FM. Lyme arthritis: an epidemic of oligoarticular arthritis in children and adults in three Connecticut communities. Arthritis Rheum 1977 Jan-Feb; 20(1): 7-17.
(33)Steere AC, Hardin JA, Malawista SE. Lyme arthritis: a new clinical entità. Hosp Pract. 1978 apr; 13(4): 143-158.
(34)Reik L, Steere AC, Bartenhagen NH, Shope RE, Malawista SE. Neurologic abnormalities of Lyme disease. Medicine (Baltimore). 1979 Jul;58(4):281-94.
(35)SteereAC, Gibofsky A, Patarroyo ME, Winchester RJ, Hardin JA, Malawista SE. Chronic Lyme Clinical and immunogenetic differentiation from rheumatoid arthritis. Ann Intern Med. 1979 Jun;90(6):896-901.
(36)Steere AC, Malawista SE. Cases of Lyme disease in the United States: locations correlated with distribution of Ixodes dammini. Ann Intern Med. 1979 Nov; 91 (5): 730-733.
(37)Burgdorfer W, Barbour AG, Hayes SF, Benach JL, Grunwaldt E, Davis JP. Lyme disease-a tick-borne spirochetosis? Science 1982 Jun; 216 (4552(: 1317-1319.
(38)Spielman A, Wilson ML, Levine JF, Piesman J. Ecology of Ixodes dammini-borne human babesiosis and Lyme disease. Annu Rev Entomol. 1985;30:439-60.
(39)Burgdorfer W, Barbour AG, Hayes SF, Péter O, Aeschlimann A. Erythema chronicum migrans- a tickborne spirochetosis. Acta Trop, 1983 Mar; 40(1): 79-83.
(40)Burgdorfer W, Lane RS, Barbour AG, Gresbrink RA, Anderson JR. The western black-legged tick, Ixodes pacificus: a vector of Borrelia burgdorferi. Am J Trop Med Hyg. 1985 Sep;34(5):925-30.
(41)Barbour AG, Burgdorfer W, Hayes SF, Peter O, Aeschlimann A: Isolation of a cultivable spirochete from Ixodes ricinuaticks of Switzerland. Curr Microbiol 1983; 8: 123-126.
(42)Barbour AG: Isolation and cultivation of Lyme disease spirochete. Yale J Biol Med 1984; 57 (4): 521-525.
(43)Berger BW, Kaplan MH, Rothenberg IR, Barbour AG. Isolation and characterization of the Lyme disease spirochete from the skin of patients with erythema chronicum migrans. J Am Acad Dermatol. 1985 Sep;13(3):444-9.
(44)Obermeier O. Vorkommen feinster, eine Eigenbewegung zeigender Fädenin Blute von Recurrens kranken. Zentralb Med Wissenssch. 1873; 11: 145-155.
(45)Dutton JE and Todd JL: The nature of human tick fever in the eastern part of the Congo Free State. Liverpool Sch Trop Med Memoir 17 (1905).
(46)Novy FG and Knapp RE. The cultivation of Spirillum obermeier. JAMA 1906; 26: 2152.2154.
(47)Chabaud A. Infection de l’embryone de poule par Spitochaeta duttoni et Spirochaeta ictero-hemorragiae. Bull Soc Path Exot 1939; 32: 483-490).
(48)Oag RK: The growth of Borrelia duttoni in the developing egg. J Path Bacteriol 1939; 49: 339-344.
(49)Kelly R: Cultivation ofBorrelia Science. 1971 Jul 30;173(3995):443-4.
(50)Stoenner HG. Biology of Borrelia hermsii in Kelly medium Appl Microbiol. 1974; 28: 540-543).
(51)Stoenner HG, Dodd T, Larsen C: Antigenic variation of Borrelia hermsii. J Exp Med. 1982;156: 1297-311.
(52)Burgdorfer W, Barbour AG, Hayes SF, Benach JL, Grunwaldt E, Davis JP: Lyme disease-a tick-borne spirochetosis? 1982 Jun 18;216(4552):1317-9.
(53)Benach JL, Bosler EM, Hanrahan JP, Coleman JL, Habicht GS, Bast TF, Cameron DJ, Ziegler JL, Barbour AG, Burgdorfer W, Edelman R, Kaslow RA. Spirochetes isolated from the blood of two patients with Lyme disease. N Engl J Med.1983, 31; 308: 740-742.
(54)Johnson SE, Klein GC, Schmid GP, Bowen GS, Feeley JC, Schulze T. Lyme disease: a selective medium for isolation of the suspected etiological agent, a spirochete. J Clin Microbiol. 1984; 19: 81-82.
(55)Berger BW, Kaplan MH, Rothenberg IR, Barbour AG. Isolation and characterization of the Lyme disease spirochete from the skin of patients with erythema chronicum migrans. J Am Acad Dermatol. 1985 Sep;13(3):444-9.
(56)Asbrink E, Hovmark A, Olsson I. Clinical manifestations of acrodermatitis chronica atrophicans in 50 Swedish patients. Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg A. 1986 Dec;263(1-2):253-61.
(57)MacDonald AB. Ann N Y Acad Sci 1988:468-70
(58)MacDonald AB. Plaques of Alzheimer's disease originate from cysts of Borrelia burgdorferi, the Lyme disease spirochete. Med Hypotheses. 2006;67(3):592-600. Epub 2006 May 3.
(59)Baranton G1, Postic D, Saint Girons I, Boerlin P, Piffaretti JC, Assous M, Grimont PA. Delineation of Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia garinii sp. nov., and group VS461 associated with Lyme borreliosis. Int J Syst Bacteriol. 1992 Jul;42(3):378-83.
(60)Canica MM1, Nato F, du Merle L, Mazie JC, Baranton G, Postic D. Monoclonal antibodies for identification of Borrelia afzelii sp. nov. associated with late cutaneous manifestations of Lyme borreliosis. Scand J Infect Dis. 1993;25(4):441-8.
(61)Trevisan G, Rees DH, Stinco G. Borrelia burgdorferi and localized scleroderma. Clin Dermatol. 1994 Jul-SAep; 12(3): 475-479.
(62)Aberer E1, Kersten A, Klade H, Poitschek C, Jurecka W. Heterogeneity of Borrelia burgdorferi in the skin. Am J Dermatopathol 1996 Dec; 18(6): 571-9.
(63)Trevisan G, Stinco G, Nobile C, Bonin S, Stanta G. Detection of Borrelia burgdorferi in skin biopsies from patients with morphea by polymerase chain reaction. JEADV 1996; 6: 15-19.
(64)Trevisan G, Stinco G, Cinco M. Nonatal skin lesions due to a spirochetal infection: a case of congenital Lyme borreliosis?. International Journal of Dermatology 1997; 36: 677-680.
(65)Kütting B1,Bonsmann G, Metze D, Luger TA, Cerroni L. Borrelia burgdorferi-associated primary cutaneous B cell lymphoma: complete clearing of skin lesions after antibiotic pulse therapy or intralesional injection of interferon alfa-2a. J Am Acad Dermatol. 1997 Feb;36(2 Pt 2):311-4.
(66)Brorson O1, Brorson SH. Transformation of cystic forms of Borrelia burgdorferi to normal, mobile spirochetes. 1997 Jul-Aug;25(4):240-6.
(67)Brorson O1, Brorson SH. An in vitro study of the susceptibility of mobile and cystic forms of Borrelia burgdorferi to metronidazole. 1999 Jun;107(6):566-76.
(68)Alban PS, Johnson PW, Nelson DR. Serum-starvation-induced changes in protein synthesis and morphology of Borrelia burgdorferi. Microbiology 2000 Jan;146 ( Pt 1):119-27.
(69)Gruntar I,Malovrh T, Murgia R, Cinco M. Conversion of Borrelia garinii cystic forms to motile spirochetes in vivo. APMIS 2001 May;109(5):383-8.
(70)Trevisan G, Padovan C, Scaini MT, Cinco M, Floris R, Bonin S. Anetoderma associated with lyme disease: a case report. Acta Derm. Venereol. 2008; 88 (5): 536-538.
(71)Yoshinari NH1, Oyafuso LK, Monteiro FG, de Barros PJ, da Cruz FC, Ferreira LG, Bonasser F, Baggio D, Cossermelli W. Lyme disease. Report of a case observed in Brazil. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo. 1993 Jul-Aug;48(4):170-4.
(72)YoshinariNH, Mantovani E, Bonoldi VL, Marangoni RG, Gauditano G. Brazilian lyme-like disease or Baggio-Yoshinari syndrome: exotic and emerging Brazilian tick-borne zoonosis. Rev Assoc Med Bras (1992). 2010 May-Jun;56(3):363-9.
(73)Sapi E, Kaur N, Anyanwu S, Luecke DF, Datar A, Patel S, Rossi M, Stricker RB. Evaluation of in-vitro antibiotic susceptibility of different morphological forms of Borrelia burgdorferi. Infect Drug Resist. 2011; 4: 97–113.).
(74)Sapi E, Balasubramanian K, Poruri A, Maghsoudlou JS, Socarras KM, Timmaraju AV, Filush KR, Gupta K, Shaikh S, Theophilus PA, Luecke DF, MacDonald A, Zelger B. Evidence of In Vivo Existence of Borrelia Biofilm in Borrelial Lymphocytomas. Eur J Microbiol Immunol (Bp). 2016 Feb 9;6(1):9-24. doi: 10.1556/1886.2015.00049. eCollection 2016 Mar.
(75)Di Domenico EG, Cavallo I.Biofilm and “borrelia burgdorferi”: dissemination and persistence within the host. 5° CONGRESSO NAZIONALE Gruppo Italiano per lo Studio della MALATTIA DI LYME (GISML) 27 maggio 2017.
(76)Vancová M, Rudenko N, Vaněček J, Golovchenko M, Strnad M, Rego ROM, Tichá L, Grubhoffer L, Nebesářová J. Pleomorphism and Viability of the Lyme Disease Pathogen Borrelia burgdorferiExposed to Physiological Stress Conditions: A Correlative Cryo-Fluorescence and Cryo-Scanning Electron Microscopy Study. Front Microbiol. 2017; 8: 596.
(77)CrovatoF, Nazzari G, Fumarola D, Rovetta G, Cimmino MA, Bianchi G. Lyme disease in Italy: first reported case. Ann Rheum Dis. 1985 Aug;44(8):570-1.
(78)Trevisan G. Malattia di Lyme: a propositi di un caso. Anali Italiani di Dermatologia Clinica e Sperimentale 1986; 40: 91-95. 74.
(79)Fumarola D, Munno I, Miragliotta G, Marcuccio C. Lymearthritis: does endotoxin play a role? Eur J Clin Microbiol. 1985 Aug;4(4):440.
(80)Trevisan G, F Crovato, C Marcuccio, D Fumarola, and C. Scarpa. Lyme disease in Italy. Zentralblatt für Bakteriologie Mikrobiologie und Hygiene 1987 Feb; 263(3): 459-463.
(81)G Trevisan, G Bianchi, PP Cardo, MA Cimmino, M Cinco, F Crovato, N Del Sette, G Desirello, G Leigheb, G Magaton Rizzi, GL Mancardi, G Manilla, G Nazzari, A Parodi, G Rovetta, D Stradini. La Borreliosi di Lyme. Coordinato da Giusto Trevisan. Mosetti Editore, 1987; 1-153.
(82)Cinco M1,Banfi E, Trevisan G, Stanek G. Characterization of the first tick isolate of Borrelia burgdorferi from Italy. 1989 Apr;97(4):381-2.
(83)Bianchi G1,Rovetta G, Monteforte P, Fumarola D, Trevisan G, Crovato F, Cimmino MA. Articular involvement in European patients with Lyme A report of 32 Italian patients. Br J Rheumatol. 1990 Jun;29(3):178-80.
(84)Cinco M, Trevisan G, Agolzer A. Isolation of Borrelia burgdorferi from a Lyme seronegative patient in Northern Italy: Expression of OspB immunodominant proteins on the isolated strain. Microbiologica 1992; 15: 95-98.
(85)Trevisan G, Cinco M, Agolzer A. Roseolar Lesions in Lyme disease: Isolation of the causative agent. International Journal of Dermatology 1992; 31: 507-508.
(86)Lardieri G,Salvi A, Camerini F, Cińco M, Trevisan G. Isolation of Borrelia burgdorferi from myocardium. 1993 Aug 21;342(8869):490.
(87)Trevisan G, Stinco G: Jarisch-Herxeimer reaction in Lyme borreliosis treated with Josamycin. JEADV, 1994; 3: 433-434.
(88)Menni S, Pistritto G, Piccinno R,Trevisan G: Acrodermatitis Chronica Atrophicans in an Italian Child. Acta Derm Venereol (Stockh) 1996; 76: 243.
(89)Trevisan G. Stinco G, Cinco M Neonatal skin lesions due to a spirochetal infection: a case of congenital Lyme borreliosis?. International Journal of Dermatology 1997; 36: 677-680.
(90)Bonin S,Stinco G, Patriarca MM, Trevisini S, di Meo N, Trevisan G. Could co-infection with Anaplasma play a role in Borrelia-associated primary cutaneous marginal zone B-cell lymphomas? Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2016 Jan-Feb;82(1):81-4. doi: 10.4103/0378-6323.171011.
